Влияние дапаглифлозина на симптомы, функционирование и качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса: результаты исследования DAPA-HF

Резюме

Общие сведения. Цели при ведении пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной фракцией выброса (ФВ) включают снижение смертности и частоты госпитализаций, а также улучшение состояния здоровья (уменьшение симптомов, улучшение физического функционирования и качества жизни). В исследовании DAPA-HF (дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности) натрий-зависимый котранспортер глюкозы 2-го типа дапаглифлозин снижал смертность и частоту госпитализаций и улучшал симптомы у пациентов с СН и сниженной ФВ. В данном анализе мы изучаем влияние дапаглифлозина на целый ряд показателей состояния здоровья, используя Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ).

Методы. Оценку по KCCQ проводили при рандомизации, через 4 и 8 мес. Пациентов делили в зависимости от общего показателя симптомов (total symptom score, TSS) по KCCQ; влияние дапаглифлозина на клинические события в этих подгруппах оценивали посредством моделей пропорционального риска по Коксу. Мы оценили также влияние дапаглифлозина на KCCQ-TSS, клинический и общий суммарный показатель. Для того чтобы сравнить доли пациентов, получавших дапаглифлозин и плацебо с клинически значимыми изменениями в KCCQ через 8 мес, были проведены анализы данных пациентов с ответом на лечение.

Результаты. В общей сложности у 4443 пациентов имелись результаты KCCQ в исходный момент [медиана KCCQ-TSS 77,1 (межквартильный диапазон 58,3-91,7)]. Влияние дапаглифлозина в сравнении с плацебо на снижение сердечно-сосудистой смертности или частоты ухудшения СН было последовательным во всем диапазоне показателей KCCQ-TSS от нижнего до верхнего терциля: отношение рисков (ОР) 0,70, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,57-0,86; ОР 0,77 (95% ДИ 0,61-0,98); ОР 0,62 (95% ДИ 0,46-0,83); p для гетерогенности = 0,52. У пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось более выраженное улучшение в среднем показателе KCCQ-TSS, клиническом суммарном показателе и общем суммарном показателе через 8 мес (на 2,8; 2,5 и 2,3 балла выше по сравнению с плацебо; p<0,0001 для всех сравнений).

Ухудшение в KCCQ-TSS отмечалось у меньшей доли пациентов, получавших дапаглифлозин: отношение шансов 0,84 (95% ДИ 0,78-0,90; p<0,0001); и у большей доли пациентов отмечались по меньшей мере небольшие, умеренные и выраженные улучшения: отношение шансов (ОШ) 1,15 (95% ДИ 1,08-1,23); ОШ 1,15 (95% ДИ 1,08-1,22); ОШ 1,14 (95% ДИ 1,07-1,22); количество пациентов, нуждающихся в лечении, на одного излеченного 14, 15 и 18 соответственно; p<0,0001 для всех случаев; результаты совпадали для клинического суммарного общего суммарного показателя по KCCQ.

Заключение. Дапаглифлозин снижал частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшения СН при различных исходных показателях KCCQ и улучшал симптомы, физическую активность и качество жизни у пациентов с СН и сниженной ФВ. Кроме того, дапаглифлозин увеличивал долю пациентов с небольшими, умеренными и выраженными улучшениями в состоянии здоровья; эти эффекты были клинически значимыми.

Регистрационные данные клинического исследования: URL: https://www.dinicaltrials.gov. Уникальный идентификатор: NCT03036124.

* © 2019 Авторы. Журнал Circulation выпускается от имени Американской кардиологической ассоциации издательством Wolters Kluwer Health, Inc. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons с указанием авторства, допускающими использование, распространение и воспроизведение информации на любом носителе, при условии, что оригинальная публикация соответствующим образом цитируется. URL: https://www.ahajournals.org/journal/circ. Дополнительные данные, содержащиеся только в онлайн-версии статьи, подкаст и транскрипт данной статьи можно найти по адресу https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044138.

Ключевые слова:состояние здоровья, сердечная недостаточность, исход, ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-ГО ТИПА

Kosiborod M.N., Jhund P.S., Docherty K.F., Diez M., Petrie M.C., Verma S., Nicolau J.C., Merkely B., Kitakaze M., DeMets D.L., Inzucchi S.E., Kober L., Martinez F.A., Ponikowski P., Sabatine M.S., Solomon S.D., Bengtsson O., Lindholm D., Niklasson A., Sjostrand M., Langkilde A.M., McMurray J.J.V. Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction results from the DAPA-HF trial. Circulation. 2020; 141: 90-9. DOI: https://www.doi.org/10.1161/CIRCULAnONAHA.119.044138

Что нового?

- Дапаглифлозин снижал частоту сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности (СН) у пациентов с СН и сниженной фракцией выброса (ФВ) независимо от исходной степени симптоматических нарушений.

- Дапаглифлозин уменьшал симптомы, улучшал физическую функцию и качество жизни у пациентов с СН и сниженной ФВ; эти эффекты были устойчивыми и возрастали с течением времени.

- Дапаглифлозин статистически значимо увеличивал долю пациентов с небольшими, умеренными и выраженными улучшениями в состоянии здоровья; эти эффекты были клинически значимыми.

Каковы клинические следствия?

- Положительное действие дапаглифлозина на исходы при СН не зависит от степени ухудшения состояния здоровья в исходный момент.

- Наши результаты показывают, что дапаглифлозин статистически значимо улучшает связанное с СН состояние здоровья (симптомы, физическая функция и качество жизни), согласно Опроснику Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии; при этом полезный эффект проявлялся рано и был устойчив в долгосрочной перспективе.

У пациентов с СН и сниженной фракцией выброса (СНсФВ) высок риск прогрессирования заболевания, что введет к клиническому ухудшению, повторным госпитализациям и смерти [1]. Важно, что у этих пациентов много инвалидизирующих симптомов, нарушающих их повседневную деятельность и качество жизни. Следует подчеркнуть, что некоторые методы лечения при СНсФВ (например, прием р-блокаторов), снижающие уровень смертности и частоту госпитализаций состояние здоровья [2]; таким образом, существует большая неудовлетворенная потребность в дополнительных эффективных методах лечения, которые не только снижают частоту клинических явлений, но и уменьшают бремя симптомов и физические ограничения, а также повышают качество жизни. По сути, улучшение состояния здоровья пациентов (в том числе облегчение симптоматики, повышение качества жизни и снижение физических ограничений) является основной целью при ведении пациентов с СН - это все чаще отражают практические рекомендации [3, 4] и признают как важный результат регулирующие организации [5].

В плацебо-контролируемом исследовании DAPA-HF (дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности) ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа, дапаглифлозин, добавленный к другой рекомендуемой терапии, снижал риск смерти и госпитализации в связи с СН и улучшал симптомы у 4744 пациентов с СНсФВ [6].

В данном анализе мы стремились достичь следующих целей: 1) оценить, зависит ли влияние дапаглифлозина на клинические исходы в исследовании DAPA-HF от степени симптоматических нарушений в исходный момент; и 2) изучить влияние дапаглифлозина на ряд показателей состояния здоровья, что оценивалось по различным шкалам Опросника Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии (KCCQ) - валидированного самостоятельно применяемого инструмента оценки, позволяющего количественно выразить связанные с СН симптомы, функционирование и качество жизни.

МЕТОДЫ

Данные, на которые опираются результаты, описанные в этой статье, могут быть получены в соответствии с политикой общего доступа к данным компании AstraZeneca [7]. DAPA-HF - рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование пациентов с СНсФВ по оценке эффективности и безопасности дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в сравнении с соответствующим плацебо при добавлении к стандартной терапии. Дизайн, исходные характеристики и основные результаты исследования уже опубликованы [8]. Этические комитеты всех 410 принимавших участие в исследовании центров из 20 стран утвердили протокол, и все пациенты дали письменное информированное согласие. Автор, ответственный за переписку, имел полный доступ ко всем данным исследования, он отвечает за его целостность и анализ данных.

Популяция участников исследования

Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет с СН подходили для участия, если относились к функциональному классу (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥II, имели ФВ левого желудочка (ЛЖ) ≤40%, получали оптимальное фармакологическое и инструментальное лечение по поводу СН. Кроме того, концентрация NT-proBNP (N-терминальная часть предшественника мозгового натрийуретического пептида) у участников должна была составлять ≥600 пг/мл (≥400 пг/мл в случае госпитализации в связи с СН в последние 12 мес). У пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий концентрация NT-proBNP должна была составлять ≥900 пг/мл, независимо от наличия госпитализации в связи с СН в анамнезе.

Основные критерии исключения: симптомы артериальной гипотензии или систолическое артериальное давление (АД) <95 мм рт.ст., расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин на 1,73 м2 (или быстрое снижение функции почек), сахарный диабет (СД) 1-го типа и другие состояния, которые с высокой вероятностью препятствовали бы участию пациента в исследовании или сильно ограничивали продолжительность его жизни. Полный список критериев исключения приведен в статье, где описывается дизайн исследования [9].

Процедуры в рамках исследования

После предоставления информированного согласия с визита 1 начинался период скрининга продолжительностью 14 дней, в ходе которого проверяли критерии включения в исследование и исключения из него и собирали исходную информацию. Визит 2 являлся визитом рандомизации, при которой проводилась стратификация на основании наличия СД 2-го типа: определялся как имеющийся диагноз или уровень гликированного гемоглобина ≥6,5% (≥48 ммоль/моль). После рандомизации последующие визиты происходили через 14 и через 60 дней, а затем через 120, 240 и 360 дней, после этого через каждые 4 мес. Визит вскоре после рандомизации (14 дней) был включен для оценки функции почек и АД (а также симптомов артериальной гипотензии); этот визит допускался также для коррекции исходной диуретической или другой второстепенной терапии. В случае неожиданного резкого снижения расчетной СКФ, гипо-волемии или артериальной гипотензии (или чтобы избежать этих состояний) допускалось снижение дозы (до 5 мг/сут дапаглифлозина или плацебо) или временное прекращение терапии исследуемым препаратом; однако после этого во всех возможных случаях приветствовалось повышение дозы вновь (или возобновление терапии).

Клинические исходы

Первичным исходом в исследовании DAPA-HF была совокупность эпизодов ухудшения СН (госпитализация в связи с СН или неотложный визит в клинику в связи с СН) или сердечно-сосудистая смерть, в зависимости от того, что наступало раньше. Дополнительными клиническими исходами, которые оценивали в данном исследовании, были случай госпитализации в связи с СН или сердечно-сосудистая смерть; ухудшение СН (госпитализация или неотложный визит в клинику в связи с СН), госпитализация в связи с СН, сердечно-сосудистая смерть или смерть по любой причине.

Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии

KCCQ пациенты заполняли в электронном виде, без помощи персонала центра исследования (согласно валидации), при рандомизации, через 4 мес и через 8 мес. KCCQ - это самозаполняемый инструмент оценки из 23 пунктов конкретного заболевания, который позволяет количественно оценить симптомы (частоту, тяжесть и недавние изменения), физическую активность, качество жизни и социальную активность в предшествующие 2 нед. В KCCQ общий показатель симптомов (TSS) дает количественную оценку частоты и тяжести симптомов, клинический суммарный показатель (CSS) включает шкалы физической активности и симптомов, а общий суммарный показатель (OSS) выводится из общего показателя симптомов, качества жизни физического и социального функционирования. Для каждой шкалы независимо установлены достоверность, воспроизводимость, восприимчивость и интерпретируемость. Баллы переводятся в диапазон от 0 до 100, где более высокие показатели отражают лучшее состояние здоровья [10].

Статистический анализ

В данном апостериорном анализе пациенты были разделены на 3 подгруппы на основании терцилей исходного показателя KCCQ-TSS (шкала KCCQ, заранее выбранная в качестве вторичной конечной точки): (i) ≤65,6, (ii) от 65,7 до 87,5 и (iii) >87,5 баллов. Исходные характеристики обобщали как среднее и SD, медиана, межквартильный диапазон или процент. Для сравнения тенденций в разных категориях KCCQ использовали переработку Кьюзика критерия Вилкоксона для тенденций [11]. Частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшения СН для разных терцилей KCCQ-TSS (независимо от распределения по группам лечения) рассчитывали и сравнивали, используя оценки по методу Каплана-Майера.

Чтобы сравнить влияние дапаглифлозина и плацебо на клинические исходы для разных терцилей по KCCQ-TSS, мы изучили данные по времени до события посредством метода Каплана-Майера и использовали модели пропорционального риска по Коксу, со стратификацией по наличию или отсутствию СД, с наличием в анамнезе госпитализации в связи с СН и группой лечения в качестве фиксированных эффектов, для расчета отношения рисков (ОР), 95% ДИ и двусторонних значений величины p.

Мы проанализировали различия между группами лечения в среднем значении показателей KCCQ-TSS, CSS и OSS через 4 мес и через 8 мес у выживших пациентов, используя смешанную модель повторных измерений, и оценили средние различия по методу наименьших квадратов между группами лечения после коррекции на исходные значения KCCQ. Мы провели анализы данных пациентов с ответом на лечение, оценивая доли пациентов с ухудшением и клинически значимым улучшением в KCCQ через 8 мес. Мы использовали установленные, клинически значимые пороги значений KCCQ: ≥5 баллов (по крайней мере небольшое); ≥10 баллов (умеренное) и ≥15 баллов (выраженное) изменение - для всех анализов данных пациентов с ответом на лечение для всех шкал KCCQ [12]. Долю пациентов с ответом сравнивали для тех, кто получал дапаглифлозин и плацебо, используя множественную подстановку пропущенных значений KCCQ (см. ниже). Отношения шансов (ОШ) для оценки различий между группами лечения и соответствующие 95% ДИ и двусторонние величины р рассчитывали по моделям логистической регрессии, которые включали группу лечения, стратификационную переменную (СД 2-го типа при рандомизации) и исходное значение KCCQ; в моделях использовали подстановку данных, замещающих пропущенные значения KCCQ, и оценки комбинировали, используя правила Рубина. Пропущенные данные подставляли, используя допущение о случайно пропущенных данных и модель сопоставления на основе предсказанного среднего пропущенных данных, метод полностью условной спецификации, согласно MI-процедуре программы SAS (заявление о полностью условной спецификации, FCS). Модель подстановки данных включала группу лечения, страту при рандомизации по СД 2-го типа, показатели KCCQ исходно, через 4 и 8 мес, а также дискретную переменную, представлявшую количество сообщавшихся исследователем событий, связанных с СН (0, 1, ≥2) в интервале от рандомизации до 4 мес и от 4 до 8 мес. Клинические случаи пациентов с летальным исходом рассматривались как "без улучшений" в ходе анализа данных по улучшению состояния, либо как "с ухудшением" в ходе анализа данных по ухудшению состояния

У пациентов с исходным показателем KCCQ, слишком высоким, чтобы испытывать улучшение с учетом определенного порога, например исходный показатель ≥95 баллов для порога 5 баллов, улучшением считалось, если показатель оставался высоким (т.е. ≥95 баллов) через 8 мес.

Сходным образом, у пациентов, у которых с исходный показатель KCCQ был слишком низким, чтобы зарегистрировать ухудшение состояния, ухудшение диагностировали при условии, что данный показатель оставался низким через 8 мес от начала проведения исследования Количество пациентов, нуждающихся в лечении, на одного излеченного (NNT) вместе с соответствующими 95% ДИ рассчитывали по методу, описанному у Bender [13]. Все анализы проводили с использованием программного обеспечения STATA версия 15.1 (College Station, Техас) и SAS версия 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина). Значение р = 0,05 считалось статистически достоверным.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики пациентов

В общей сложности у 4443 пациентов (93,7% всей популяции участников исследования) имелись данные KCCQ в исходный момент времени. Исходные характеристики пациентов с имеющимися и пропущенными значениями KCCQ-TSS при рандомизации приведены в таблице. Дополнительных данных онлайн-версии статьи1. Отмечались некоторые небольшие различия между пациентами с наличием показателей KCCQ-TSS и без них в исходный момент, хотя большинство клинических характеристик были сопоставимыми. Стоит отметить, что пациенты, рандомизированные в группы дапаглифлозина и плацебо, были равномерно распределены среди тех, у кого имелись и у кого отсутствовали показатели KCCQ-TSS в исходный момент. Важно, что не было также различий в клинических исходах между пациентами с наличием значений KCCQ-TSS при рандомизации и их отсутствием (таблица II Дополнительных данных онлайн-версии статьи1). Из них у 4141 пациента (89,7% из выживших пациентов) проводилась оценка по KCCQ через 4 мес (для 130 данные KCCQ отсутствовали вследствие смерти, для 473 по иным причинам) и у 3955 (88,3% из выживших пациентов) проводилась оценка по KCCQ через 8 мес (для 257 данные KCCQ отсутствовали вследствие смерти, для 532 по иным причинам). Доли пациентов с отсутствующими данными KCCQ были сходны в группах дапаглифлозина и плацебо через 4 и 8 мес (89,9 и 89,6%; 88,7 и 87,6%, соответственно).

1 URL: https://www.ahajournals.Org/doi/suppl/W.1161/CIRCULATIONAHA.119.044138

Исходные характеристики популяции участников исследования, заполнявших KCCQ

Примечание. Данные представлены как среднее (SD), медианы (межквартильный диапазон) или количество (%). иАПФ - ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II; БРАИН - блокатор рецепторов ангиотензина - ингибитор неприлизина; АД - артериальное давление; АКШ - аортокоронарное шунтирование; ЭКС-ИКД - электрокардиостимулятор с функцией кардиоверсии-дефибрилляции; ЭКС -электрокардиостимулятор с функцией сердечной ресинхронизирующей терапии; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; СН - сердечная недостаточность; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; KCCQ - Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; NTproBNP - N-терминальная часть предшественника мозгового натрийуретического пептида; NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; TSS - общий показатель симптомов.

Медиана KCCQ-TSS составляла 77,1 (межквартильный диапазон 58,3-91,7). Количество и доля пациентов, составлявших разные терцили по KCCQ-TSS, приведены в таблице. По сравнению с участниками с более высокими исходными показателями KCCQ-TSS те, у кого показатели были ниже, были моложе, среди них было больше женщин, лиц европеоидной расы и участников, набранных в исследование в Европе, Северной и Южной Америках (и меньше участников из Азии - наблюдение, также сделанное в предыдущих международных исследованиях СНсФВ [14]). У них были также выше индекс массы тела и уровень натрийуретического пептида, ниже расчетная СКФ (см. таблицу) и выше вероятность ФК III/IV по NYHA, чем класса II, выше вероятность СД 2-го типа и фибрилляции предсердий. Что касается исходной лекарственной терапии СН, пациенты с более низким исходным KCCQ-TSS чаще получали антагонисты минералокортикоидных рецепторов и диуретики. Исходный уровень назначения блокатора рецепторов ангиотензина - ингибитора неприлизина в целом был низким, но сходным в разных возрастных группах. Доля пациентов, которым устанавливали имплантируемые сердечные устройства в целом была сходной для разных подгрупп по KCCQ-TSS.

Клинические исходы

У пациентов с более низким исходным KCCQ-TSS были выше сердечно-сосудистая смертность и частота ухудшения СН (25,0; 17,3 и 13,6% у пациентов из терцилей по KCCQ-TSS ≤65,6; 65,7-87,5 и >87,5, соответственно; р<0,001). В моделях пропорционального риска по Коксу у пациентов с более низкими исходными показателями KCCQ-TSS был выше риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения СН: терциль >87,5: референсный; терциль 65,7-87,5: ОР 1,30 (95% ДИ 1,08-1,56); р=0,006; терциль ≤65,6: ОР 1,93 (95% ДИ 1,62-2,30); р<0,001 (рис. 1).

Рис. 1. Время до первого события сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности по терцилям KCCQ-TSS при рандомизации

Терциль > 87,5: референсный; терциль 65,7-87,5: ОР 1,30 (95% ДИ 1,08-1,56), p=0,006; терциль ≤65,6: ОР 1,93 (95% ДИ 1,62-2,30), p<0,001. ОР означает отношение рисков; KCCQ - Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии; TSS - общий показатель симптомов.

Влияние дапаглифлозина на ряд клинических исходов обобщено на рис. 2. Дапаглифлозин снижал частоту первичного исхода, сердечно-сосудистой смерти или ухудшения СН, для всего диапазона показателей KKCQ-TSS, без признаков гетерогенности эффекта лечения; у пациентов из каждого терциля наблюдались статистически значимые улучшения: ОР (95% ДИ) от самого низкого до самого высокого терциля: ОР 0,70 (95% ДИ 0,57-0,86); ОР 0,77 (95% ДИ 0,61-0,98) и ОР 0,62 (95% ДИ 0,46-0,83), соответственно; р для гетерогенности = 0,52. Сходные результаты наблюдались для сердечно-сосудистой смерти или госпитализации в связи с СН, ухудшения СН, госпитализации в связи с СН, сердечно-сосудистой смерти и смерти по любой причине (рис. 2; все р для гетерогенности незначимы статистически).

Рис. 2. Влияние дапаглифлозина в сравнении с плацебо на клинические события по терцилям KCCQ-TSS в исходный момент

ОР - отношение рисков; KCCQ - Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии; TSS - общий показатель симптомов.

Исходы по состоянию здоровья

Средние изменения KCCQ-TSS, CSS и OSS с течением времени представлены на рис. 3, А-В. У пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось умеренное, но статистически значимое улучшение в средних значениях показателей KCCQ-TSS, CSS и OSS через 4 мес (на 1,9; 1,8 и 1,7 балла выше по сравнению с плацебо; р<0,0001 для всех сравнений). Эти различия между дапа-глифлозином и плацебо возрастали со временем, соответствующие средние различия через 8 мес составляли 2,8; 2,5 и 2,3 балла в пользу дапаглифлозина по сравнению с плацебо (р<0,0001 во всех случаях).

Рис. 3. Влияние дапаглифлозина по сравнению с плацебо на показатели KCCQ на протяжении 8 мес

Влияние дапаглифлозина по сравнению с плацебо на средние показатели (A) KCCQ-TSS, (Б) KCCQ-CSS и (В) KCCQ-OSS на протяжении 8 мес лечения. Анализ включает пациентов, которые живы на момент оценки по KCCQ (т.е. 4 и 8 мес). CSS - клинический суммарный показатель; KCCQ - Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии; OSS - общий суммарный показатель; TSS - общий показатель симптомов.

Результаты анализа данных пациентов с ответом на лечение показаны на рис. 4 А-Г. Клинически значимое ухудшение - снижение ≥5 баллов в KCCQ-TSS наблюдалось у меньшей доли пациентов, получавших дапаглифлозин: 25,3 по сравнению с 32,9%; ОШ 0,84 (95% ДИ 0,780,90); р<0,0001; у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось по меньшей мере небольшое (58,3 по сравнению с 50,9%), умеренное (54,5 по сравнению с 47,6%) или выраженное (54,0 по сравнению с 48,2%) улучшение: соответствующие ОШ (95% ДИ): ОШ 1,15 (95% ДИ 1,08-1,23); ОШ 1,15 (95% ДИ 1,08-1,22); ОШ 1,14 (95% ДИ 1,07-1,22); NNT (95% ДИ): NNT 14 (95% ДИ 10-23); NNT 15 (95% ДИ 11-25) и NNT 18 (95% ДИ 12-35) соответственно; р<0,0001 для всех сравнений; рис. 4 А и Б. Для KCCQ-CSS и OSS были получены сходные результаты (рис. 4 В-Е).

Рис. 4. Анализы данных пациентов с ответом на лечение для клинических значимых изменений в KCCQ через 8 мес при лечении дапаглифлозином в сравнении с плацебо

Анализы данных пациентов с ответом на лечение для клинических значимых изменений в (А и Б) KCCQ-TSS, (В и Г) KCCQ-CSS и (Д и Е) KCCQ-OSS при лечении дапаглифлозином по сравнению с плацебо через 8 мес. Смерти расценивались как отсутствие улучшения или как ухудшение (при расчетах улучшения и ухудшения, соответственно). CSS - клинический суммарный показатель; Дапа - дапаглифлозин; KCCQ - Опросник Канзас-Сити по оценке кардиомиопатии; NNT - количество пациентов, нуждающихся в лечении, на одного излеченного (числа в скобках представляют собой 95% ДИ); ОШ - отношение шансов; OSS - общий суммарный показатель; TSS - общий показатель симптомов.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном проспективном исследовании, где оценивали заранее выбранные показатели состояния здоровья, полученные с использованием KCCQ в исследовании DAPA-HF, мы отметили, что лечение дапаглифлозином снижало риск всех ключевых клинических событий, включая первичную составную конечную точку: сердечно-сосудистой смерти или ухудшения СН, а также ее компонентов, в сходной степени во всем диапазоне показателей KCCQ в исходный момент, что говорит о том, что положительное влияние дапаглифлозина на исходы СН не зависит от степени нарушения состояния здоровья в исходный момент. Кроме того, дапаглифлозин статистически значимо улучшал показатели KCCQ-TSS, CSS и OSS (которые в совокупности характеризуют симптомы, физическое функционирование, качество жизни и социальное функционирование), и эти эффекты со временем возрастали. Наконец, у статистически значимо меньшей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось клинически значимое ухудшение, а у статистически значимо большей доли отмечалось по меньшей мере небольшое, умеренное или выраженное клинически значимое улучшение состояния здоровья. Эти эффекты были значительными, с NNT от 12 до 18 после всего лишь 8 мес лечения.

Наши результаты позволяют сделать ряд важных выводов. Во-первых, анализы клинических исходов по подгруппам с разными исходными показателями KCCQ-TSS не демонстрируют гетерогенности полезного эффекта дапаглифлозина в зависимости от величины исходных симптоматических нарушений. Ранее опубликованные заранее определенные анализы по подгруппам первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или ухудшение СН) говорили о том, что полезный эффект дапаглифлозина может быть сильнее выражен у пациентов с NYHA класса II по сравнению с классами III-IV [6]. Однако класс по NYHA, хотя и важен с прогностической точки зрения, представляет более субъективную, произвольную и не ориентированную на пациента оценку бремени симптомов, а учитывая данный отчет, наблюдения, сделанные в предшествующем анализе по подгруппам в зависимости от класса по NYHA, вероятно, являются случайным результатом.

Во-вторых, наши результаты значительно расширяют описанное ранее влияние дапаглифлозина на состояние здоровья, оцениваемое посредством KCCQ, у пациентов с СНсФВ. В исследовании DEFINE-HF (Влияние дапаглифлозина на биомаркеры, симптомы и функциональный статус у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса), рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании с выборкой умеренного размера, которое проводилось в 26 центрах в США, дапаглифлозин также демонстрировал благоприятное действие на несколько шкал KCCQ - со слегка более высокими средними различиями в пользу дапаглифлозина по сравнению с плацебо (например, 4,8 балла для KCCQ-TSS), чем наблюдавшиеся в исследовании DAPA-HF, но сравнимыми результатами анализов данных у пациентов с ответом и показателями NNT (т.е. NNT, равное 10, для улучшения на 5 баллов или более в KCCQ-OSS), после всего 12 нед лечения [15]. Наши результаты подтверждают это благоприятное действие на симптомы, функцию и качество жизни в гораздо более крупном международном исследовании с большей длительностью последующего наблюдения и возможностью оценки влияния дапаглифлозина на клинические исходы для различных диапазонов значений KCCQ в исходный момент. В совокупности эти дополняющие друг друга результаты исследований DEFINE-HF и DAPA-HF показывают, что дапаглифлозин статистически значимо улучшает связанное с СН состояние здоровья, согласно оценке посредством KCCQ, при этом полезный эффект проявляется рано и устойчив в долгосрочной перспективе.

В-третьих, величина улучшений в KCCQ, которую мы наблюдали, сравнивая дапаглифлозин с плацебо в исследовании DAPA-HF, превышает показатели для других эффективных методов лечения СНсФВ. Например, в исследовании SHIFT (лечение систолической сердечной недостаточности ингибитором If-каналов ивабрадином) [16] ивабрадин приводил к среднему улучшению в KCCQ-OSS, составлявшему 2,4 балла, и к среднему улучшению в KCCQ-CSS, составлявшему 1,8 балла, после 12 мес лечения. В исследовании PARADIGM-HF [проспективное сравнение БРАИН (блокатор рецепторов ангиотензина, ингибитор неприлизина) и иАПФ (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента) для определения влияния на общую смертность и частоту осложнений при сердечной недостаточности] [17] сакубитрил-валтарсан приводил к улучшениям в KCCQ-OSS и KCCQ-CSS,составлявшим 1,3 и 0,9 балла соответственно, по сравнению с эналаприлом, после 8 мес лечения (хотя исходную оценку KCCQ не проводили, что затрудняет интерпретацию этих данных). В исследовании HF-ACTION (сердечная недостаточность: контролируемое исследование по изучению исходов при физической нагрузке) лечебная физкультура при СНсФВ приводила к улучшению в KCCQ-OSS на 1,9 балла [18]. В исследовании MADIT-CRT (многоцентровое исследование имплантации автоматического дефибриллятора с сердечной ресинхронизирующей терапией) [19] у пациентов с СНсФВ и удлинением интервала QRS сердечная ресинхронизирующая терапия приводила к улучшениям в KCCQ-TSS, CSS и OSS на 2,0; 2,0 и 2,4 балла соответственно у пациентов с блокадой левой ножки пучка Гиса и не приводила к значимым улучшениям в KCCQ у пациентов без блокады левой ножки пучка Гиса. Следует отметить, однако, что сравнения средних различий в KCCQ между группами адекватно не отражают клинически значимые изменения у отдельных пациентов (поскольку эффекты в крупных выборках усредняются). Поэтому с клинической точки зрения информативнее анализы данных пациентов с ответом на лечение, в которых оценивается доля пациентов с клиническим значимыми изменениями (ухудшения или улучшения в KCCQ). Хотя анализы данных пациентов с ответом на лечение ранее проводились редко, величина улучшения (включая NNT) в случае дапаглифлозина при анализах данных пациентов с ответом на лечение в исследовании DAPA-HF также демонстрирует преимущества по сравнению с ранее полученными результатами [16, 17].

Следует также отметить, что NNT для клинически значимых улучшений в KCCQ, наблюдавшихся в исследовании DAPA-HF, следует интерпретировать с учетом сравнения пациентов, получавших дапаглифлозин и плацебо (у которых также отмечалось улучшение в состоянии здоровья, согласующееся со значимым эффектом плацебо, наблюдавшимся в нашем исследовании, в исследовании DEFINE-HF с дапаглифлозином и в плацебо-контролируемых исследованиях других препаратов для лечения СНсФВ) [16]. Учитывая важность уменьшения бремени симптомов и функциональных ограничений, а также то, что улучшение качества жизни - основная цель лечения при СН, которую подчеркивают клинические рекомендации и нормативные организации, наши данные обеспечивают дополнительную поддержку дапаглифлозину как новому препарату для лечения пациентов с СНсФВ.

Результаты нашего исследования нужно рассматривать, учитывая некоторые потенциальные ограничения. Хотя показатель по KCCQ был заранее выбранной вторичной конечной точкой и проспективные оценки состояния здоровья описаны в протоколе, оценка клинических исходов (сердечно-сосудистая смерть и ухудшение СН) по терцилям значений KCCQ-TSS в исходный момент была апостериорной. Количество пациентов негроидной расы было сравнительно небольшим, однако сходным с другими международными исследованиями СНсФВ. У небольшой доли пациентов данные KCCQ отсутствовали. Как и в других исследованиях, заранее выбранные критерии включения и исключения снизят набор в исследование госпитализированных пациентов и других пациентов с очень высоким риском. Эти ограничения могут влиять на применимость наших результатов в более широкой популяции пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании DAPA-HF лечение дапаглифлозином снижало смертность и частоту госпитализации в связи с СН при различных исходных показателях KCCQ и улучшало симптомы, функциональный статус и качество жизни у пациентов с СНсФВ. Кроме того, дапаглифлозин статистически значимо увеличивал долю пациентов с небольшими, умеренными или выраженными улучшениями в состоянии здоровья; эти эффекты были клинически значимыми.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Rуisin O'Connor (InScience Communications, Springer Healthcare) за административную поддержку при подаче рукописи.

Источники финансирования. Исследование DAPA-HF финансировалось компанией AstraZeneca. Административная поддержка при подаче рукописи также финансировалась компанией "АстраЗенека". Професор МакМюррей Дж. Дж.В. является держателем гранта RE/18/6/34217 за выдающиеся достижения Центра исследований Британского фонда сердца.

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов. Доктор Косибород М. получал гранты, гонорары и другую поддержку исследований от компании AstraZeneca, гранты и гонорары от компании Boehringer Ingelheim и гонорары от компаний Sanofi, Amgen, NovoNordisk, Merck (сахарный диабет), Eisai, Janssen, Bayer, GlaxoSmith-Kline, Glytec, Intarcia, Novartis, Applied Therapeutics, Amarin и Eli Lilly. Нанимателю доктора Джхунд П.С. (Университет Глазго) компания AstraZeneca платит за участие в исследовании DAPA-HF. Он получал также гонорары за консультации, участие в экспертных советах и выступления от компании Novartis, гонорары за участие в экспертных советах от компании Cytokinetics и грант от компании Boehringer Inhelheim. Нанимателю доктора Дочерти К.Ф. (Университет Глазго) компания AstraZeneca платит за участие в исследовании DAPA-HF. Он получил также грант от компании Novartis. Доктор Диез М. получал личные гонорары от компании AstraZeneca за деятельность в качестве ведущего национального исследователя в исследовании DAPA-HF. Институту доктора Петри М.С. компания AstraZeneca платит за деятельность в качестве ведущего национального исследователя в исследовании DAPA-HF. Он получал также личные гонорары от компаний AstraZeneca, Novartis и Lilly за выступления, от компаний Takeda, Bayer и Alnylam за участие в комитетах по выбору конечных точек, от компании Napp за участие в экспертном совете, от компании NovoNordisk за участие в экспертном совете, выступления и участие в комитете по выбору конечных точек, и от компании Boehringer Ingelheim за участие в экспертных советах и комитете по выбору конечных точек, и получил также грант от компании Boehringer Ingelheim на исследования/клинические исследования. Доктор Верма С. получил финансовую поддержку от компании AstraZeneca за проведение исследования DAPA-HF в своем учреждении. Он получал также гранты и личные гонорары за выступление и участие в экспертных советах от компаний AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Janssen и Merck. Он получал гранты и личные гонорары за участие в экспертных советах от компании Amgen, гранты от компании Bristol-Myers Squibb, личные гонорары за выступления и участие в экспертных советах от компаний Eli Lilly, Novo Nordisk и Sanofi, и личные гонорары за выступления от компаний EOCI Pharmacomm Ltd, Novartis, Sun Pharmaceuticals и Toronto Knowledge Translation Working Group. Доктор Николау Дж. К. получил грант от компании AstraZeneca за деятельность в качестве ведущего национального исследователя в исследовании DAPA-HF и в других исследованиях, грант и личные гонорары от компании Bayer за деятельность в качестве главного исследователя, гранты от компании Sanofi за деятельность в качестве ведущего национального исследователя и главного исследователя, гранты от компаний Bristol Myers Squibb, NovoNordisk и Novartis за деятельность в качестве главного исследователя, гранты от компаний CLS Behring, Dalcor, Janssen и Vifor за деятельность в качестве главного исследователя, личные гонорары от компаний Amgen и Novartis за деятельность в качестве консультанта, от компании Daiichi-Sankyo за выступления и от компаний Sanofi и Servier за участие в экспертных советах. Доктор Меркели Б. получал гранты и личные гонорары за выступления для компаний Abbott и Medtronic, и личные гонорары за выступления для компаний AstraZeneca, Sanofi Aventis, Servier и Biotronik. Доктор Китаказе М. получал личные гонорары от компании AstraZeneca за лекции по исследованию DAPA-HF и получал исследовательские гранты и личные гонорары за чтение лекций от компаний Asteras, Sanofi, Pfizer, Ono, Novartis и Tanabe-Mitsubishi, получал личные гонорары за чтение лекций от компаний Daiichi-Sankyo, Bayer, Boehinger, Kowa, Sawai, MSD, Shinogi, Kureha, Taisho-Toyama, Takeda и Toa Eiyo и получал личные гонорары за статьи от компании Japan Medical Data. Доктор ДеМец Д.Л. получал личные гонорары от компаний Frontier Science и DL DeMets Consulting за деятельность в качестве консультанта, является владельцем компании DL DeMets Consulting и получал личные гонорары от компаний Actelion, Population Health Research Institute, Duke Clinical Research Institute, Bristol Myers Squibb, Medtronic, Boston Scientific, GlaxoSmithKline и Merck за участие в экспертных комитетах по мониторингу данных, от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (Национальные институты здравоохранения) за участие в комитете по мониторингу данных о вирусе Эбола, и от Национального института сердца, легких и крови (Национальные института здравоохранения) за участие в комитете по мониторингу данных Исследования по ишемии. Доктор Инзукчи С.Е. получал личные гонорары от компании AstraZeneca как член исполнительного комитета и консультант, а также нефинансовую поддержку путевых расходов, личные гонорары от компании Boehringer Ingelheim за выступления/консультации и деятельность в составе Комитета по публикациям данных клинических исследований, а также нефинансовую поддержку путевых расходов и соответствующие выплаты (помощь в написании медицинских статей), личные гонорары от компании Sanofi/Lexicon за участие в организационном комитете по клиническим исследованиям, а также нефинансовую поддержку путевых расходов, личные гонорары от компании Merck за выступления/консультации, а также нефинансовую поддержку путевых расходов, личные гонорары от компании Zafgen за консультации и личные гонорары от компаний VTV Therapeutics и Abbott/Alere зя консультации, а также нефинансовую поддержку путевых расходов. Доктор Кобер Л. является членом исполнительного комитета исследования DAPA-HF, оплата за это будет проводиться университетской клиникой Ригоспиталет, и получал личные гонорары от компаний Novartis и Bristol Myers Squib за выступления. Доктор Мартинес Ф.А. получал личные гонорары от компании AstraZeneca за участие в исполнительном комитете исследования DAPA-HF. Доктор Пониковски П. был исследователем в исследовании DAPA-HF и получал личные гонорары от компании AstraZeneca за лекции и консультации, связанные с исследованием. Он участвовал также в клинических исследованиях и получал исследовательские гранты для своего института и личные гонорары за выступления и консультации от компании Vifor Pharma. Он участвовал в клинических исследованиях и получал личные гонорары за консультации и выступления от компаний Boehringer Ingelheim, Bayer, Bristol Myers Squibb, Cibiem, Novartis и RenalGuard, личные гонорары за выступления и консультации от компаний Servier и Respicardia, личные гонорары за выступления от компании Berlin-Chemie и личные гонорары за лекции от компании Pfizer. Доктор Сабатин М.С. получил исследовательский грант для группы исследования TIMI (Тромболизис при инфаркте миокарда) в своем учреждении от компании AstraZeneca за участие в исследовании DAPA-HF, получил исследовательский грант для группы исследования TIMI в своем учреждении и личные гонорары за консультирование от компаний Amgen, AstraZeneca, Intarcia, Janssen Research and Development, Medicines Company, MedImmune, Merck и Novartis, исследовательский грант для группы исследования TIMI в своем учреждении от компаний Bayer, Daiichi-Sankyo, Eisai, GlaxoSmithKline, Pfizer, Poxel, Quark Pharmaceuticals и Takeda и личные гонорары за консультирование от компаний Anthos Therapeutics, Bristol Myers Squibb, CVS Caremark, DalCor, Dyrnamix, Esperion, IFM Therapeutics и Ionis. Он также является членом группы исследования TIMI, которая получила исследовательские гранты на уровне учреждений от компаний Abbot, Aralez, Roche и Zora Biosciences. Доктор Соломон С.Д. получил грант для своего учреждения от компании AstraZeneca за участие в деятельности исполнительного комитета исследования DAPA-HF и получал гранты для своего учреждения и личные гонорары за консультации от компаний Alnylam, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Myo-Kardia, Novartis, Theracos и Bayer, получал гранты для своего учреждения от компаний Bellerophon, Celladon, Ionis, Lone Star Heart, Mesoblast, Национального института сердца, легких и крови (Национальные институты здравоохранения) и Sanofi Pasteur, и личные гонорары за консультации от компаний Akros, Corvia, Ironwood, Merck, Roche, Takeda, Quantum Genomics и AoBiome. Доктор Бенгтссон О. сообщает о получении личных гонораров от компании AstraZeneca вне тематики представленной работы. Доктора Линдхольм Д. и Ни-классон А. являются сотрудниками компании AstraZeneca. Доктора Никлассон и Лангкилде А.М. являются сотрудниками и держателями акцией компании AstraZeneca. Нанимателю доктора McMurray (Университет Глазго) компания AstraZeneca платит за его участие в исследовании DAPA-HF в качестве главного исследователя и в исследовании DELIVER (Оценка дапаглифлозина при улучшении качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса) в качестве одного из главных исследователей. Она получал также нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания от компании AstraZeneca за участие во встречах, связанных с этими исследованиями. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. компания Cardiorentis платит за время, которое он потратил как член руководящего комитета и председатель комитета по конечным точкам, а также при связанных с этим встречах, кроме того, он получал нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания за участие в некоторых связанных с этим встречах. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. компании Amgen, Oxford University/Bayer, Abbvie и Bristol Myers Squibb платят за время, которое он потратил как член руководящего комитета и в ходе связанных с этим встреч, кроме того, он получал нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания за участие в некоторых связанных с этим встречах. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. больница Королевского Колледжа/Фонд Великобритании по исследованиям заболеваний почек/компания Vifor-Fresenius платят за время, которое он потратил как член руководящего комитета и за руководство комитетом по экспертной оценке конечных точек и связанные с этим встречи, кроме того, он получал нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания за участие в некоторых связанных с этим встречах. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. компания Theracos платит за деятельность в качестве главного исследования и связанные с этим встречи, кроме того, он получал нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания за участие в некоторых связанных с этим встречах. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. компании Pfizer и Merck платят за участие в деятельности комитета по мониторингу за безопасностью данных и связанные с этим встречи. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. компания Novartis платит за участие в деятельности исполнительного/руководящего комитета, деятельность как одного из главных исследователей и участие в деятельности экспертного комитета, кроме того, он получал нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания за участие в некоторых связанных с этим встречах/презентациях. Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. платят компания Bayer за его участие в деятельности руководящего комитета, компания DaLCor Pharmaceuticals за участие в деятельности руководящего комитета (и связанные с этим встречи) и компания Bristol Myers Squibb за его участие в деятельности руководящего комитета (и связанные с этим встречи). Нанимателю доктора МакМюррея Дж. Дж.В. компания GlaxoSmithKline платит за его участие в деятельности руководящего комитета и деятельность как одного из главных исследователей, кроме того, он получал нефинансовую поддержку путевых расходов и проживания за участие в некоторых связанных с этим встречах. Все выплаты за связанные со встречами путевые расходы и расходы на проживание производились посредством договоренности с Университетом Глазго, и доктор МакМюррей Дж. Дж.В. не получал личных гонораров в связи с какими-либо исследованиями или препаратами.

Автор для корреспонденции

Косибород Майкл (Mikhail Kosiborod) - MD, Среднеамериканский институт сердца имени св. Луки, Университет Мис-сури-Канзас Сити, г. Канзас Сити, США; Институт глобального здоровья им. Джорджа и Университет Нового Южного Уэльса, г. Сидней, Австралия E-mail: mkosiborod@saint-Lukes.org

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Bui A.L., Horwich T.B., Fonarow G.C. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2011; 8: 30-41. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2010.165

2. Reddy P., Dunn A.B. The effect of beta-blockers on health-related quality of life in patients with heart failure. Pharmacotherapy. 2000; 20: 679-89. DOI: https://doi.org/10.1592/phco.20.7.679.35178

3. Lewis E.F., Johnson P.A., Johnson W., Collins C., Griffin L., Stevenson L.W. Preferences for quality of life or survival expressed by patients with heart failure. J Heart Lung Transplant. 2001; 20: 1016-24. DOI: https://doi.org/10.1016/s1053-2498(01)00298-4

4. Tsevat J., Weeks J.C., Guadagnoli E., Tosteson A.N., Mangi-one C.M., Pliskin J.S., et al. Using health-related quality-of-life information: clinical encounters, clinical trials, and health policy. J Gen Intern Med. 1994; 9: 576-82. DOI: https://doi.org/10.1007/bf02599287

5. US-FDA. Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry. URL: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatmentheart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry (date of access September 29, 2019)

6. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E., Kober L.,Kosiborod M.N., Martinez F.A., et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1995-2008. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303

7. AstraZeneca. AstraZeneca Clinical Trials - Disclosure Commitment. URL: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure(date of access October 29, 2019)

8. McMurray J.J.V., DeMets D.L., Inzucchi S.E., Kober L.,Kosiborod M.N., Langkilde A.M., et al.; DAPA-HF Committees and Investigators. The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 1402-11. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.1548

9. McMurray J.J.V., DeMets D.L., Inzucchi S.E., Kober L., Kosiborod M.N., Langkilde A.M., et al.; DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail. 2019; 21: 665-75. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.1432

10. Green C.P., Porter C.B., Bresnahan D.R., Spertus J.A. Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1245-55. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(00)00531-3

11. Cuzick J. A Wilcoxon-type test for trend. Stat Med. 1985; 4: 8790. DOI: https://doi.org/10.1002/sim.4780040112

12. Spertus J., Peterson E., Conard M.W., Heidenreich P.A., Krumholz H.M., Jones P., et al.; Cardiovascular Outcomes Research Consortium. Monitoring clinical changes in patients with heart failure: a comparison of methods. Am Heart J. 2005; 150: 707-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2004.12.010

13. Bender R. Calculating confidence intervals for the number needed to treat. Control Clin Trials. 2001; 22: 102-10. DOI: https://doi.org/10.1016/s0197-2456(00)00134-3

14. Dewan P., Jhund P.S., Shen L., Petrie M.C., Abraham W.T., Atif Ali M., et al. Heart failure with reduced ejection fraction: comparison of patient characteristics and clinical outcomes within Asia and between Asia, Europe and the Americas. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 577-87. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.1347

15. Nassif M.E., Windsor S.L., Tang F., Khariton Y., Husain M., Inzucchi S.E., et al. Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms, and functional status in patients with heart failure with reduced ejection fraction: The DEFINE-HF Trial. Circulation. 2019; 140: 1463-76. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042929

16. Ekman I., Chassany O., Komajda M., Bohm M., Borer J.S., Ford I., et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J. 2011; 32: 2395-404. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr343

17. Lewis E.F., Claggett B.L., McMurray J.J.V., Packer M.,Lefkowitz M.P., Rouleau J.L., et al. Health-related quality of life outcomes in PARADIGM-HF. Circ Heart Fail. 2017; 10: e003430.DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003430

18. Flynn K.E., Pina I.L., Whellan D.J., Lin L., Blumenthal J.A., Ellis S.J., et al.; HF-ACTION Investigators. Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301: 1451-9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2009.457

19. Veazie P.J., Noyes K., Li Q., Hall W.J., Buttaccio A., Thevenet-Morrison K., et al. Cardiac resynchronization and quality of life in patients with minimally symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012; 60: 1940-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.06.054