Связь между терапией β-блокаторами при выписке и клиническими исходами после острого коронарного синдрома у пациентов без сердечной недостаточности

Резюме

Цель - оценить клиническое влияние терапии β-блокаторами у пациентов с нормальной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которым выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в связи с острым коронарным синдромом (ОКС).

Методы. В данное исследование были проспективно включены в общей сложности 10 724 последовательно набранных пациентов, которым выполняли ЧКВ в 2013 г. Мы проанализировали 5631 пациента с ОКС из этой группы, выписанных с ФВЛЖ ≥40%. После этого проводили сравнение в зависимости от назначения β-блокаторов при выписке.

Результаты. В ходе последующего наблюдения продолжительностью 2 года не найдено статистически значимой связи между использованием β-блокаторов и смертностью по любой причине: с β-блокаторами 47/5043 (0,9%); без β-блокаторов 8/588 (1,4%); отношение рисков (ОР) 0,762; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,36-1,64; p=0,485; частотой сердечной смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и серьезных нежелательных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений. Анализ в подгруппах показал, что назначение β-блокаторов при выписке снижало смертность через 2 года у пациентов с нестабильной стенокардией (НС) (ОР 0,42; 95% ДИ 0,19-0,94; p=0,034). Ландмарк-анализ через 1 год показал, что у пациентов с НС, которым при выписке были назначены β-блокаторы, были ниже смертность (ОР 0,17; 95% ДИ 0,04-0,65; p=0,010) и частота сердечной смерти (ОР 0,12; 95% ДИ 0,01-0,99; p=0,049) по сравнению с теми, кому β-блокаторы при выписке не назначали. Однако это преимущество после 1 года было утрачено. Не найдено различий в исходах популяции с острым ИМ или в популяции в целом.

Заключение. Мы демонстрируем, что β-блокаторы статистически значимо снижают частоту смерти по любой причине в первый год у пациентов с НС, которым выполняли ЧКВ, с нормальной ФВЛЖ. Роль такой терапии у пациентов с острым ИМ также заслуживает дальнейшего изучения.


* Авторские права ® 2020 Yan Chen et al. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons "С указанием
авторства", которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии правильного цитирования оригинала.

Chen Y., TangX.-F., Gao R.-L., Yang Y.-J., Xu B., Yuan J.-Q. Association of β-blocker therapy at discharge with clinical outcomes after acute coronary syndrome in patients without heart failure hindawi cardiovascular terapeutics. 2020, Article ID 4351469,10 pages. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/4351469

ВВЕДЕНИЕ

Широкое применение β-блокаторов при заболеваниях коронарных артерий отчасти поддерживается общей убежденностью в том, что они могут сокращать частоту сердечных осложнений. Американские руководства рекомендуют прием β-блокаторов внутрь в ходе госпитализации при остром коронарном синдроме (ОКС) у пациентов без наличия противопоказаний; такую терапию следует продолжать даже после выписки, независимо от наличия дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (класс I рекомендаций, уровень доказательности B). Однако в Европейских рекомендациях содержится показание IIa для пациентов с нормальной функцией ЛЖ [1-5]. Эти рекомендации в основном опираются на исследования, которые проводили до эпохи реперфузии [6] или у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) [7]. Кроме того, приводились неоднозначные результаты о клинической пользе β-блокаторов у пациентов без СН и у пациентов с ОКС, которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [8-11]. Применение β-блокаторов сильно снизило смертность до внедрения реперфузии, но, по данным недавнего метаанализа, у пациентов с ОКС в настоящее время это уже не так [11]. Кроме того, опубликованы исследования, показавшие, что жители Азии более чувствительны к неблагоприятным эффектам β-блокаторов, что снижает их клиническую пользу у лиц азиатского происхождения [12]. Очень мало данных по терапии β-блокаторами у жителей Азии, которым проводили ЧКВ в связи с ОКС и у которых нормальная или слегка сниженная функция ЛЖ.

В данном исследовании мы изучали связь между терапией β-блокаторами при выписке и отдаленными клиническими исходами у пациентов с ОКС, которым выполнялось ЧКВ, с нормальной функцией ЛЖ, в одной клинике Китая.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Популяция участников исследования. Мы последовательно набрали в исследование 10 724 пациентов, которым устанавливали стенты в больнице Фувай в связи с ишемической болезнью сердца (ИБС) с января по декабрь 2013 г., и собрали исходные данные из их медицинских карт.

Критерии включения: диагноз ОКС при поступлении, проведение ЧКВ и возраст старше 18 лет.

Критерии исключения: пациенты с СН в анамнезе или фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <40%; смерть или нестабильное состояние в период госпитализации; пациенты с отсутствием информации по назначению β-блокаторов; пациенты с противопоказаниями к терапии β-блокаторами, например артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.), значимая брадикардия или активная бронхиальная астма. В итоге мы включили в исследование 5631 пациента (рис. 1). Они были разделены на 2 группы в зависимости от того, принимали β-блокаторы при выписке или нет.

Рис. 1. Схема, описывающая популяцию участников исследования

Мы соблюдали Хельсинкскую декларацию и получили одобрение Экспертного совета больницы Фувай. Кроме того, все участники представили письменное информированное согласие до вмешательства.

Лечение и вмешательство. Коронарные вмешательства проводили опытные кардиологи по стандартным протоколам [13]; тактика лечения, т.е. тип ЧКВ и стента, оставалась на усмотрение хирургов. Пациенты получали нагрузочную дозу аспирина (300 мг) и клопидогрела (300 мг) внутрь, двойная антиагрегантная терапия (аспирин, 100 мг/сут + клопидогрел, 75 мг/сут) продолжалась по крайней мере 12 мес. Всем пациентам в ходе процедуры с целью антикоагуляции вводили нефракционированный гепарин (100 ед/кг), при необходимости назначали также антагонисты гликопротеина IIb/IIIa. Проводилась стандартная вторичная профилактика ИБС в соответствии с принятыми рекомендациями [14].

Определения и исходы. Было предусмотрено последующее наблюдение через 1, 6, 12 и 24 мес. Первичный исход - смерть по любой причине, что определялось как все случаи смерти сердечной и иной этиологии; вторичные исходы включали сердечную смерть, рецидив инфаркта миокарда (ИМ) и серьезные нежелательные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события (MACCE). Смерть, которую нельзя было оценить как смерть внесердечной этиологии, рассматривалась как сердечная. ИМ определяли в соответствии с 3-м универсальным определением ИМ [15], а MACCE определялось как совокупность смерти по любой причине, ИМ без смертельного исхода, внеплановой реваскуляризации целевого сосуда, тромбоза стента и инсульта в период последующего наблюдения. Внеплановая реваскуляризация целевого сосуда определялась как повторное ЧКВ или хирургическое шунтирование любого сегмента целевого сосуда в связи с симптомами ишемии и неблагоприятными событиями. Тромбоз стента определялся в соответствии с критериями Консорциума академических исследований, с включением в анализ доказанного и подозреваемого тромбоза.

Все конечные точки централизованно оценивали 2 независимых кардиолога, а несогласие разрешали путем консенсуса.

Статистический анализ. Непрерывные переменные представлены как среднее ±SD или как медиана (25-й и 75-й процентили) в необходимых случаях; для сравнения использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Дискретные переменные представлены как частота (процент); для сравнения использовали критерий χ2 или точный критерий Фишера. Кривые выживаемости были рассчитаны по методу Каплана-Майера и сравнивались с помощью логрангового критерия. Для расчета отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ) при терапии р-блокаторами и риска нежелательных явлений мы проводили пропорциональный регрессионный анализ по Коксу. Переменные со значением p<0,05 в однофакторной модели пропорциональных рисков по Коксу использовались для дальнейшего многофакторного анализа (подробнее см. табл. 1). Анализ по подгруппам проводили с ковариатами клинической картины: острый ИМ (ОИМ) или нестабильная стенокардия (НС). Кроме того, мы провели ландмарк-анализ, чтобы оценить исходы через 1 год и между 1 и 2 годами в целом и по подгруппам.

Таблица 1. Ландмарк-анализ клинических исходов через 2 года

Примечание. ОИМ - острый инфаркт миокарда; НС - нестабильная стенокардия; АКШ - аортокоронарное шунтирование; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; НП - не представлены; ВАБК - внутриаортальная баллонная контрапульсация; ЛПНА - левая передняя нисходящая артерия; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; MACCE - серьезные нежелательные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события; ИМ - инфаркт миокарда; ЗПА - заболевание периферических артерий. Значения представлены в виде n (%). Включены переменные со значением p<0,05 в однофакторной модели пропорциональных рисков по Коксу. В общей популяции участников исследования для смерти по любой причине были введены поправки на следующие переменные: возраст, инсульт, ХОБЛ, ЧКВ в прошлом, КлКр <60 мл/мин, ФВЛЖ, частота сердечных сокращений, rSS и назначение клопидогрела. Для сердечной смерти были введены поправки на следующие переменные: возраст, ИМ в прошлом, ЧКВ в прошлом, АКШ в прошлом, КлКр <60 мл/мин, ФВЛЖ, частота сердечных сокращений, rSS и назначение клопидогрела. Для ИМ были введены поправки на следующие переменные: КлКр <60 мл/мин, АКШ в прошлом и rSS. Для MACCE были введены поправки на следующие переменные: сахарный диабет, инсульт, ИМ в прошлом, АКШ в прошлом, ФВЛЖ, rSS, поражение ЛПНА и назначение ингибиторов GPIIb/IIIa. В подгруппе НС для смерти по любой причине были введены поправки на следующие переменные: возраст, ХОБЛ, ФВЛЖ и назначение клопидогрела; для сердечной смерти: возраст, ХОБЛ, АКШ в прошлом, ФВЛЖ, частота сердечных сокращений, rSS, использование ВАБК и назначение клопидогрела; для ИМ: АКШ в прошлом, ФВЛЖ и rSS; для MACCE: сахарный диабет, инсульт, ИМ в прошлом, АКШ в прошлом, SS, rSS, поражение ЛПНА, использование ВАБК и назначение ингибиторов GPIIb/IIIa. В подгруппе ОИМ для смерти по любой причине были введены поправки на возраст, пол, инсульт, ЧКВ в прошлом, курение в настоящее время, КлКр <60 мл/мин и поражение ствола левой коронарной артерии; для сердечной смерти: возраст, ИМ в прошлом, ЧКВ в прошлом, ЗПА, поражение ствола левой коронарной артерии, КлКр <60 мл/мин и rSS; для ИМ: ЗПА, поражение ствола левой коронарной артерии и rSS; для MACCE: поражение ЛПНА, rSS и назначение ингибиторов GPIIb/IIIa.

Уровень значимости был выбран как p<0,05, все анализы проводили с использованием программного обеспечения SPSS 22.0 (корпорация IBM, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики и характеристики процедуры. Из 5631 пациента, которые были выписаны живыми, с ФВЛЖ ≥40% и без СН, 5043 (89,56%) при выписке получали β-блокаторы. Исходные характеристики пациентов приведены в табл. 2. В частности, пациенты с назначением β-блокаторов при выписке были, как правило, моложе, среди них было больше женщин и некурящих.

Таблица 2. Исходные характеристики пациентов

Примечание. Значения представлены в виде п (%), среднее ± SD или медиана (ИНД).

АПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; ОИМ - острый инфаркт миокарда; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II; ИМТ - индекс массы тела; АКШ - аортокоронарное шунтирование; БКК - блокаторы кальциевых каналов; КлКР - клиренс креатинина; КК-МВ - фракция МВ креатинкиназы; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ВАБК - внутриаортальная баллонная контрапульсация; ЛПНА - левая передняя нисходящая артерия; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ЗЛА - заболевание периферических артерий; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; САД - систолическое артериальное давление; НС - нестабильная стенокардия.

Кроме того, больше тех, кто был выписан с назначением β-блокаторов, имевших сахарный диабет и дислипидемию, были госпитализированы с ОИМ. У пациентов, получавших β-блокаторы при выписке, были более сложные поражения коронарных артерий и более высокое значение показателя по шкале SYNTAX (SS). Однако у них был статистически значимо более низкий остаточный SS (rSS) после вмешательства по сравнению с теми, кому β-блокаторы при выписке не назначали.

Клинические исходы через 2 года в популяции участников в целом. Для 5603 (99,5%) пациентов имелась полная информация по наблюдению в течение 2 лет, как указано в табл. 3.

Таблица 3. Клинические исходы пациентов через 2 года

Примечание. Значения представлены в виде п (%). ТС - тромбоз стента; МАССЕ - серьезные нежелательные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события; ИМ - инфаркт миокарда; РЦС - внеплановая реваскуляризация целевого сосуда.

В табл. 1 представлены результаты ландмарк-анализа событий, произошедших в первый год и после 1 года наблюдения, а на рис. 2 приведены кривые Каплана-Майера для времени до смерти по любой причине, сердечной смерти, ИМ и MACCE в популяции участников исследования в целом. Через 2 года наблюдения частоты смерти по любой причине (ОР 0,69; 95% ДИ 0,32-1,47; p=0,336), сердечной смерти (p=0,925), ИМ (p=0,338) или MACCE (p=0,614) статистически значимо не различались между двумя группами. Многофакторный регрессионный анализ в модели пропорциональных рисков по Коксу показал, что возраст являлся независимым фактором риска, а клопидогрел был защитным фактором для смерти по любой причине через 2 года. Кроме того, возраст, ЧКВ в прошлом и rSS>8 были независимыми факторами риска сердечной смерти через 2 года, а ФВЛЖ была защитным фактором. Однако аортокоронарное шунтирование в прошлом и rSS>8 были независимыми факторами риска ИМ без смертельного исхода через 2 года. Кроме того, независимыми факторами риска для MACCE через 2 года были использование ингибиторов GPIIb/IIIa и rSS>8. Частота клинических исходов в первый год и после 1 года была сходной между двумя группами, что было показано в ландмарк-анализе.

Рис. 2. Кривые Каплана-Майера для смерти по любой причине (А), сердечной смерти (Б), инфаркта миокарда (В) и MACCE (Г) в популяции участников в целом

Анализ в подгруппах. В табл. 2 приведены исходные характеристики и характеристики процедуры по подгруппам, а в табл. 1 и 3 обобщены клинические исходы через 2 года и данные ландмарк-анализа. У пациентов, выписанных с назначением β-блокаторов и наличием НС, отмечалась статистически значимо более низкая смертность через 2 года по сравнению с теми, кто был выписан без назначения β-блокаторов (ОР 0,42; 95% ДИ 0,19-0,94; p=0,034). Вместе с назначением β-блокаторов назначение клопидогрела также было защитным фактором в отношении смерти по любой причине. Кроме того, ландмарк-анализ показал, что применение β-блокатора эффективно снижало смертность по любой причине после первого года наблюдения (рис. 3). Однако риск смерти по любой причине после 1 года был сходным для 2 групп. Хотя это не было статистически значимо (ОР 0,36; 95% ДИ 0,101,32; p=0,123), мы отметили снижение частоты сердечной смерти через 2 года у пациентов, выписанных с назначением β-блокаторов. В ландмарк-анализе был найден также защитный эффект β-блокаторов в отношении сердечной смерти через 1 год, но не после этого срока (см. табл. 1). Не найдено влияния β-блокаторов при выписке на частоту ИМ или MACCE через 2 года. В подгруппе НС использование клопидогрела было защитным фактором в отношении сердечной смерти через 2 года. Кроме того, независимыми факторами риска для ИМ без смертельного исхода через 2 года были аортокоронарное шунтирование и rSS>8, а для MACCE через 2 года - поражение левой нисходящей артерии и rSS>8.

Рис. 3. Смерть по любой причине у пациентов с нестабильной стенокардией: (А) частота смерти по любой причине в двух группах; (Б) результаты ландмарк-анализа, позволяющего различать количество летальных исходов в первый год и после 1 года клинического наблюдения

В подгруппе ОИМ мы не обнаружили связи между назначением β-блокаторов при выписке и клиническими исходами, как в первый год наблюдения, так и после 1 года. Однако у пациентов с ОИМ инсульт и поражение главного ствола левой коронарной артерии были статистически значимо связаны со смертью по любой причине через 2 года, поэтому мы сочли предшествующий ИМ и поражение главного ствола левой коронарной артерии независимыми факторами риска сердечной смерти через 2 года. Заболевание периферических артерий, поражение главного ствола левой коронарной артерии и rSS>8 были независимыми факторами риска для ИМ без смертельного исхода через 2 года, а поражение левой восходящей коронарной артерии и rSS>8 были независимыми факторами риска MACCE через 2 года.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании мы изучали связь между терапией β-блокаторами и клиническими исходами у пациентов в условиях реальной клинической практики, используя данные крупной проспективной серии случаев из одной клиники в Китае. Кроме того, у пациентов с ОКС, которым проводили ЧКВ, с нормальной или слегка сниженной ФВЛЖ назначение β-блокаторов при выписке не коррелировало со снижением риска клинических исходов на протяжении 2 лет. Однако в анализе по подгруппам для популяции пациентов с НС отмечено снижение смертности при терапии β-блокаторами при выписке, хотя это было статистически значимо лишь в первый год, но не после 2 лет наблюдения.

β-блокаторы считаются стандартной терапией при ИБС, особенно у пациентов с ИМ. Как уже говорилось, имеется расхождение в международных рекомендациях относительно применения β-блокаторов у пациентов с ОКС без СН или дисфункции ЛЖ [1-4, 16]. Кроме того, все рекомендации опираются на данные, полученные до внедрения процедур реваскуляризации [6], и на мнения экспертов (уровень доказательности C) только у пациентов с нормальной функцией ЛЖ с ОКС без подъема сегмента ST [7]. Несмотря на то что улучшение клинических исходов у пациентов с ОКС с наличием СН и сниженной функцией ЛЖ было очевидным и до внедрения васкуляризации, и после этого [9], применение β-блокаторов остается спорным вопросом у пациентов, которым проводится ЧКВ, с нормальной функцией ЛЖ [9, 17, 18]. В исследованиях у жителей Азии были получены непоследовательные результаты [8, 19-21], и данных по пациентам со сравнительно низким риском, с нормальной или немного сниженной ФВЛЖ очень мало. Согласно данным C. Li и соавт. по населению Китая, применение β-блокаторов статистически значимо снижало риск смерти по любой причине у пациентов с ОКС, которым проводили ЧКВ. Однако популяцию сравнительно низкого риска, без СН или дисфункции ЛЖ, не изучали [19]. В посвященном японцам анализе D. Nakatani и соавт. терапия β-блокаторами при выписке оказывала благоприятное действие только у пациентов высокого риска [21].

Поэтому данное исследование ставило целью прояснить это противоречие. После полной коррекции на потенциальные вмешивающиеся факторы мы показали, что терапия β-блокаторами при выписке была связана со статистически значимым снижением смертности через 2 года у пациентов, которым проводили ЧКВ в связи с НС и у которых была нормальная ФВЛЖ. Ландмарк-анализ продемонстрировал пользу β-блокаторов в снижении смертности по любой причине и частоты сердечной смерти через 1 год наблюдения, но не далее этой временной точки. Поскольку мы не были уверены в длительности терапии β-блокаторами после выписки, наши результаты следует интерпретировать с определенной осторожностью.

В эпоху ЧКВ и современной медикаментозной терапии резонно ожидать, что исходы лечения у пациентов относительно низкого риска, с нормальной или слегка сниженной функцией ЛЖ после ОКС будут лучше. Однако рецидивирующая ишемия миокарда, тахиаритмии и адренергическая активация остаются серьезными проблемами для этих пациентов. Поскольку оптимальной замены β-блокаторам для эффективного контроля этих проблем нет [22], наши результаты поддерживают назначение β-блокаторов пациентам сравнительно низкого риска, которым проводилось ЧКВ в связи с НС и у которых нормальная ФВЛЖ.

У пациентов с повреждением миокарда после ОИМ может быть повышен симпатический тонус и выше уровень катехоламинов в крови, чем у пациентов с НС, поэтому им с большей вероятностью принесет пользу терапия β-блокаторами. Однако в данном исследовании мы не нашли значимого влияния терапии р-блокаторами на клинические исходы в группе ОИМ. Это может быть связано с объемом выборки и сравнительно низкой частотой событий в подгруппе ОИМ. Поэтому некорректно было бы делать вывод на основании данных только данного исследования, что у пациентов с ОИМ эти препараты неэффективны.

Помимо данных по медикаментозной терапии, в исследовании была показана также важность интервенционной терапии для улучшения прогноза у пациентов с ОКС. Кроме того, было показано, что неполная реваскуляризация (rSS>8) является независимым фактором риска ИМ и MACCE. Это было верно для популяций ОИМ и НС в целом соответственно.

Исследование, однако, имело следующие ограничения. Во-первых, это обсервационное исследование; поэтому для него характерны ограничения, свойственные таким исследованиям. Во-вторых, данное исследование проводилось на китайской популяции с относительно низкой частотой сердечных событий. Несмотря на общее количество 5631 случаев, лишь 588 пациентов не принимали β-блокаторы, что дает малый объем выборки. В-третьих, неучтенные вмешивающиеся факторы могли привести к наличию системных ошибок. Наконец, в исследовании нет данных по отдельным β-блокаторам и их дозам, и, как уже говорилось, мы не уверены в длительности терапии β-блокаторами после выписки. Необходимо провести крупные проспективные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы оценить влияние длительной терапии β-блокаторами у пациентов с ОКС, которым проводили ЧКВ и у которых нормальная или близкая к норме ФВЛЖ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши выводы согласуются с положением о том, что Р-блокаторы статистически значимо снижают частоту смерти по любой причине в первый год у пациентов с НС, которым проводилось ЧКВ и у которых нормальная или близкая к норме ФВЛЖ. Роль такой терапии у пациентов с ОИМ также заслуживает дальнейшего изучения.

Доступность данных

Данные, которые использовались для получения результатов исследования, ограничены этическим советом больницы Фувай, для того чтобы защитить право пациентов на конфиденциальность информации. Исследователи, которые удовлетворяют критериям доступа к конфиденциальным данным, могут получить данные у Юань-Дзинь Цин (Jin-qing Yuan).

Конфликты интересов

Авторы не сообщают о потенциальных конфликтах интересов.

Вклад авторов

Работа над анализом и интерпретацией данных, написание первой версии статьи и статистические расчеты - Чен Ю., сбор данных - Тан С.-Ф.; разработка концепции работы - Гао Б.-Л.; одобрение статьи - Ян Ю.-Ц.; валидация - Сюй Б.; критическая переработка статьи - Юань Ц.-Ц.

Благодарности

Данная работа финансировалась Национальной программой ключевых исследований и разработок Китая(2016YFC1031301) и Фондом спонсируемых оптимизирующих антитромботических исследований Cardiacare (BJUHFCSOARF201901-19).

Авторы для корреспонденции

Сюй Бо (Bo Xu)

E-mail: bxu@citmd.com

Юань Дзинь-цин (Jin-qing Yuan)

E-mail: dr_jinqingyuan@sina.com

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37 (3): 267-315.

2. O'Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D., et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (4): e78-140.

3. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G., et al. 2014 AHA/ ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014; 64 (24): e139-228.

4. Authors/Task Force Members; Steg G., James S.K., et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eu Heart J. 2012; 33 (20): 2569-19.

5. Ibanez B., James S., Agewall S., et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018; 39 (2): 119-77.

6. Freemantle N., Cleland J., Young P, Mason J., Harrison J. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ. 1999; 318 (7200): 1730-7.

7. Chatterjee S., Biondi-Zoccai G., Abbate A., et al. Benefits of beta-blockers in patients with heart failure and reduced ejection fraction: network meta-analysis. BMJ. 2013; 346 (1): f55.

8. Lee Y.H., Park J.S., Tahk S.J., et al. Beta-blocker therapy in the era of primary percutaneous intervention for ST elevation myocardial infarction. Cardiology. 2015; 132 (2): 91-100.

9. Puymirat E., Riant E., Aissoui N., et al. Beta-blockers and mortality after myocardial infarction in patients without heart failure: multicentre prospective cohort study. BMJ. 2016; 354: i4801.

10. Ozasa N., Morimoto T., Bao B., et al. Beta-blocker use in patients after percutaneous coronary interventions: one size fits all? Worse outcomes in patients without myocardial infarction or heart failure. Int J Cardiol. 2013; 168 (2): 774 - 9.

11. Bangalore S., Makani H., Radford M., et al. Clinical outcomes with в-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med. 2014; 127 (10): 939-53.

12. Hori M., Sasayama S., Kitabatake A., et al. Low-dose carvedilol improves left ventricular function and reduces cardiovascular hospitalization in Japanese patients with chronic heart failure: the Multicenter Carvedilol Heart Failure Dose Assessment (MUCHA) trial. Am Heart J. 2004; 147 (2): 324-30.

13. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C., et al. 2011 ACCF/ AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2011; 124 (23): e574-651.

14. Smith S.C. Jr, Benjamin E.J., Bonow R.O., et al. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update. Circulation. 2011; 124 (22): 2458-73.

15. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., et al. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2012; 33 (20): 2551-67.

16. Jneid H., Anderson J.L., Wright R.S., et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2012; 60 (7): 645-81.

17. Dondo T.B., Hall M., West R.M., et al. Beta-blockers and mortality after acute myocardial infarction in patients without heart failure or ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017; 69 (22): 2710-20.

18. Huang B.T., Huang F.Y., Zuo Z.L., et al. Meta-analysis of relation between oral в-blocker therapy and outcomes in patients with acute myocardial infarction who underwent percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2015; 115 (11): 1529-38.

19. Li C., Sun Y., Shen X., et al. Relationship between beta-blocker therapy at discharge and clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Heart Assoc. 2016; 5 (11): e004190.

20. Yang J.H., Hahn J.Y., Song Y.B., et al. Association of beta-blocker therapy at discharge with clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2014; 7 (6): 592-601.

21. Nakatani D., Sakata Y., Suna S., et al. Impact of beta blockade therapy on long-term mortality after ST-segment elevation acute myocardial infarction in the percutaneous coronary intervention era. Am J Cardiol. 2013; 111 (4): 457-64.

22. Bramlage P., Messer C., Bitterlich N., et al. The effect of optimal medical therapy on 1-year mortality after acute myocardial infarction. Heart. 2010; 96 (8): 604-9.