Психотропные и наркотические свойства отдельных видов грибов известны человечеству тысячи лет. И грибы, содержащие аматоксин, - не исключение. Аматоксины представляют собой группу токсинов, содержащихся во многих видах грибов, относящихся к роду Amanita, в том числе в бледной поганке. Это циклические пептиды, состоящие из 8 аминокислотных остатков. Наиболее ядовитым из аматоксинов является -аманитин; в варианте "аманитин" последний нередко употребляется как синоним аматоксинов. Ошибочное или, редко, преднамеренное употребление в пищу бледной поганки (A. phattoides), грибов семейства Шампиньоновых (Lepiota heiveoia), а также грибов, внешне схожих с опенком зимним (Galerina marginata), содержащих аматоксин, чревато серьезными осложнениями [1], и даже в тех случаях, когда пациенты выживают, в не столь отдаленной перспективе многие из них нуждаются в трансплантации печени [2-4]. Причина этого заключается в механизме действия аманитина: ингибиция РНК-полимеразы-II и транскрипции ДНК, с полным блоком синтеза белка и последующей гибелью клеток [5]. Летом и осенью отравления ядовитыми и условно-съедобными грибами достаточно часты [6]. При этом случаи отравления аманитином, описываемые в литературе, до настоящего времени остаются единичными, не отражая в полной мере всей пестроты гистологических изменений, наблюдаемых при таких отравлениях. Чаще подобные публикации ограничиваются описанием поражения печени, почек или кишечника на примере лабораторных животных [7, 8], не затрагивая ни миокард, ни центральную нервную систему (ЦНС).
ПОЛУЧЕННЫЕ ДАННЫЕ
Недавний клинический случай отравления бледной поганкой вследствие употребления ее в пищу в смертельной дозе, сопровождавшийся в финальной стадии отравления быстрым развитием ЭКГ-картины трансмурального повреждения миокарда левого желудочка (ЛЖ), вынудил нас попытаться соотнести реальную клиническую картину с немногочисленными литературными данными по этой проблематике. Анализ российских и западных источников не позволил найти ни одного сообщения, в котором бы были подробно описаны изменения миокарда и нарушения в проводящей системе сердца либо ЦНС лиц, отравившихся аматоксином (аманитин, α-аманитин), относящегося к одному из самых токсичных ядов на планете.
В нашем случае острое отравление аматоксином было диагностировано у пациента М., 19 лет, через 3 сут после ошибочного употребления в пищу бледной поганки. Первичная симптоматика включала легкую эйфорию. На 8-е сутки была диагностирована лабораторно-инструментальная картина повреждения миокарда с острой сердечно-сосудистой недостаточностью и смертью пациента на 9-е сутки. За это время клиническая картина менялась от острой сосудистой к дыхательной недостаточности, неврологическим нарушениям, острой почечной и печеночной недостаточности, с развитием АВ-блокады I степени на фоне невыраженной тахикардии (рис. 1, 2), с нарушением процессов реполяризации в области нижней стенки миокарда ЛЖ (отведения II, III, aVF) и нарушением внутрижелудочковой проводимости. В дальнейшем пациент впал в кому с развитием ЭКГ-картины острого трансмурального повреждения миокарда (рис. 3а-б) на фоне повышения уровня тропонинов-Т/I и массированного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гибель больного была констатирована через 6 ч с момента регистрации указанных максимально выраженных ЭКГ-изменений. При трансторакальном эхокардиографическом исследовании (рис. 3в), выполненном за 3 ч до смерти пациента, кинетика межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ не нарушены. Фракция выброса ЛЖ оставалась сохранной (68%).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
На 6-7-е сутки с момента отравления аматоксином были зафиксированы лабораторные признаки дефицита кислорода в тканях (рО2 - 33 мм рт.ст. при норме 38-40 мм рт.ст.) - так называемая тканевая гипоксия, со снижением sO2 до 59%, при низких значениях ТСО2 (18 ммоль/л) и рСО2 (31,9 мм рт.ст.). Уровень сывороточного калия (K+) за все время наблюдения оставался в пределах нормы (3,8-3,7 ммоль/л).
Первичная электрокардиограмма (ЭКГ). 6 сут с момента перорального отравления. ЧСС - 103 в минуту. PQ - 130 мс. QRS - 110 мс. QT - 360-380 мс (норма - 270-320 мс), QTc - 495 мс.
Лабораторные данные: АСТ - 8380 Ед/л, АЛТ -7650 Ед/л, билирубин общий - 169,6 ммоль/л, креатинин - 293,8 мкмоль/л, амилаза - 108 Ед/л, K+ в сыворотке крови - 3,8 ммоль/л; кислотно-основной состав венозной крови: рН 7,33, рСО2 - 31,9 мм рт.ст. (норма - 46-58 мм рт.ст.), рО2 - 33 мм рт.ст. (норма - 38-40 мм рт.ст.), sО2 59% (норма -70-79%), ТСО2 - 18 ммоль/л (норма - 23-53 ммоль/л).
Повторная ЭКГ. С момента отравления прошло 8 сут. ЧСС - 116 в минуту. PQ - 320 мс. QRS - 160 мс. QT - 360 мс (норма - 250-300 мс), QTc - 499 мс.
Лабораторные данные: АСТ - 4450 Ед/л, АЛТ -4750 Ед/л, билирубин общий - 148 ммоль/л, креатинин -241,7 мкмоль/л, амилаза - 758 Ед/л (норма - 10-124 Ед/л), K+ сыворотки крови - 3,7 ммоль/л (норма - 3,4-5,3 ммоль/л).
Следующая ЭКГ. 8сут + 6чс момента отравления. ЧСС - 100-105 в минуту. PQ - 400 мс. QRS - 160-180 мс. QT -320 мс (норма - 270-320 мс). QTc - 428 мс (рис. 3а, б). Трансторакальная эхокардиограмма, выполненная за 3 ч до смерти пациента (рис. 3в). Парастернальная позиция, длинная ось. Измерение в базальной части ЛЖ в М-режиме. Сепия. Кинетика МЖП и задней стенки ЛЖ сохранена. Конечно-диастолический размер ЛЖ - 43 мм, конечно-систолический размер ЛЖ - 26 мм. Фракция выброса ЛЖ по L. Teicholtz - 68%. Систолическое утолщение оцениваемых участков миокарда в норме.
Гистологическое строение нормального миокарда (рис. 4) и миокарда пациента М. (рис. 5) после отравления аматоксином.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Гистологическое исследование: проводка в аппарате АТ-6; срезы парафиновые; окраска гематоксилин-эозином. Цифровой микроскоп AXIO Imager A1.
Сердце - строма отечна, вены, артерии, сосуды микроциркуляции полнокровны, диапедезные и очаговые геморрагии между пучками мышечных волокон, стенка сосудов отечна, мышечные волокна неравномерно воспринимают окраску, отек цитоплазмы миоцитов, очаговое исчезновение поперечной исчерченности, участки фрагментации кардиомиоцитов (диссоциация мышечных волокон с появлением в образовавшихся щелях фрагментов цитоплазмы; базальная мембрана надорвана). Расстройство микрогемодинамики в миокарде. Истончение миоцитов, выраженная белковая дистрофия кардиомиоцитов, кариопикноз, кариолизис, отек перемизии, глыбчатый распад саркоплазмы.
Микропрепарат головного мозга пациента М. (рис. 6). Отравление аматоксином. Отек мягкой мозговой оболочки, ее сосуды полнокровны. Паралитическое расширение сосудов мягкой мозговой оболочки. Нервные клетки крупные, набухшие с бледно-окрашенными ядрами, набухание клеток глии. Гиалиновые внутрисосудистые цилиндры. Губчатое строение ткани мозга. Дистрофия, апоптоз, некроз клеток. Диффузные некрозы. Отдельные нейроциты лишены отростков. Слабая активация клеток микроглии. Тигролиз. Кариопикноз. Кариолизис. Периваскулярный и перицеллюлярный отек.
&hide_Cookie=yes)
Данный пример показался нам интересным в связи с быстрым развитием типичной ЭКГ-картины повреждения миокарда и предшествовавшей этому прогрессирующей АВ-блокадой I степени (PQ - до 400 мс) (рис. 3а-б). Как и ожидалось, на аутопсии коронарные артерии оказались абсолютно интактными, при отсутствии изменений в виде повреждения/инфаркта миокарда при внешнем осмотре. Данный случай - пример внутриклеточной гибели тканей, в частности кардиомиоцитов, обусловленных ингибированием РНК-полимеразы [9], с накоплением в течение 9 сут внутриклеточных ошибок (в митохондриях, рибосомах) и полным прекращением обновления всех (!) белковых клеточных структур.
Известно, что различные матричные РНК (мРНК) имеют разную продолжительность жизни, так называемую различную временную стабильность. В клетках бактерий молекула мРНК может существовать от нескольких секунд до часа, а в клетках млекопитающих -от нескольких минут до нескольких дней. Чем больше стабильность мРНК, тем больше белка может быть синтезировано с данной молекулы. В нормальных условиях ограниченное время жизни мРНК клетки позволяет быстро изменять синтез белка в ответ на изменяющиеся потребности клетки. В случае отравления аматоксином подобного обновления не происходит вовсе, а ограниченное время жизни отдельных мРНК оказывается в этой ситуации скорее недостатком. Этим и обусловлена разница по времени, измеряемая в нашем случае днями, с поражением функций различных органов и систем: желудочно-кишечный тракт - 2 сут, ЦНС - 1-9 сут, почки - 2-3 сут, печень - 1-9 сут, сердце (миокард) -8-9 сут, проводящая система сердца - 5-9 сут [10].
ОБСУЖДЕНИЕ
В случаях острых отравлений врач-клиницист сталкивается с серьезными трудностями при проведении дифференциальной диагностики состояния таких пациентов. Несоответствие клинической картины и лабораторно-инструментальных данных объясняется разнообразными эффектами грибных токсинов, манифестирующими или в варианте гибели клеток [11], или в варианте преходящей временной дисфункции органа [12, 13] и, вероятно, зависит в том числе от дозы токсина [12]. Ряд авторов предполагают, что дисфункция миокарда может быть связана с прямым токсическим воздействием аматоксина [3, 10, 12, 14] на кардиомиоциты, помимо описываемого и упоминаемого ранее основного механизма внутриклеточной блокады РНК-полимеразы-П.
В случае зафиксированной нами динамики ЭКГ (рис. 1В) интересно проследить процесс отсроченного вовлечения сердца в подобный патологический процесс, уточнив гистопатологические паттерны (хотя бы на конечном этапе токсического поражения). В подобных ситуациях не следует забывать о том, что врачи могут наблюдать гиперволемические симптомы кардиомиопатии, конкурирующие с клинической картиной острой почечной недостаточности, не подозревая o возможном токсическом поражении сердца вследствие отравления ядовитыми грибами.
Прогрессирующая АВ-блокада, зафиксированная на ЭКГ (рис. 3А-В), может рассматриваться как следствие общего токсического эффекта аматоксина, а также интоксикации на фоне поражения печени и почек наряду с прямым токсическим действием аматоксина на миокард и непосредственно на ЦНС, о чем красноречиво свидетельствуют материалы гистологического исследования миокарда и головного мозга.
Считается, что в большинстве случаев АВ-блокада 1 степени обусловлена органической патологией сердца [15]. Не последнее место среди возможных причин такой блокады занимают миокардиты различной этиологии. Поскольку в 85-90% случаев задержка в проведении импульсов локализуется в АВ-узле, можно однозначно говорить о том, что АВ-блокада I степени (рис. 2) - это следствие первичного поражения проводящей нервной системы сердца. Иначе говоря, при отравлении аматоксином первично страдает нервная система. Это и АВ-узел, и пучок Гиса, и разветвления системы пучка Гиса-волокна Пуркинье. На рис. 2, 3 (А-Б) отчетливо прослеживается нарастание степени выраженности и внутрижелудочковой блокады (блокада правой ножки пучка Гиса) - так называемый дистальный тип блокады.
На рис. 3а показано дальнейшее накопление внутриклеточных ошибок, приводящих к апоптозу и внутриклеточной гибели кардиомиоцитов с ЭКГ-признаками повреждения миокарда ЛЖ (МЖП, передняя стенка). И хотя в представленном случае причина выявленных ЭКГ-изменений - некоронарная патология, непосредственно не связанная с классической ишемией/повреждением, в ее основе лежат дистрофия мышечных волокон, нарушение структуры клеточных мембран и функции митохондрий, метаболические изменения, в том числе вследствие нарушения работы ионных каналов, ацидоз, реализованные полностью посредством блокады РНК-полимеразы-П, но в конечном итоге имеющие такие же, если не худшие, последствия для всего организма в целом и миокарда в частности [16, 17]. ЭКГ-картина (рис. ЗА) в V1-V3 грудных отведениях - пример подобного тотального повреждения тканей. Удлинение интервала QT - еще одно подтверждение.
Основными факторами, оказывающими влияние на длительность интервала QT, в настоящее время считаются: 1) частота сердечных сокращений (ЧСС); 2) состояние автономной нервной системы; 3) действие симпатомиметиков (адреналин, норадреналин); 4) нарушение электрофизиологических свойств миокарда, в частности нарушение работы ионных каналов (особенно Ca2+). Удлинение интервала QT в этих случаях отражает неоднородность процессов реполяризации миокарда желудочков. В нашем случае удлинение интервала QT - скорее следствие комплексного поражения всех вышеперечисленных элементов.
В этой связи возникает резонный вопрос: а можно ли отличить по ЭКГ повреждение миокарда вследствие коронарной патологии и вызванное блокадой РНК-полимеразы? По ЭКГ - однозначно нет. Анамнез тоже не поможет в тех случаях, когда пациент попадает в больницу в бессознательном состоянии. Одна надежда на гистологию, но и она, как это представлено выше (рис. 4-6), оказывается абсолютно неспецифичной.
С клинической точки зрения данные лабораторно-инструментального исследования также могут затруднить дифференциальную диагностику, если анамнез заболевания выяснить не возможно. Следует признать, что дифференциальная диагностика в этих случаях, скорее всего, не приведет к диагнозу "отравление аматоксином", а итоговое заключение в лучшем случае будет звучать следующим образом: "Токсическое поражение сердца, почек, печени, ЦНС, дистрофические изменения на фоне нарушенной микроциркуляции".
Отравление аматоксином должно рассматриваться как одна из возможных причин смерти пациентов с острой печеночной недостаточностью или обширным острым гепатоцеллюлярным некрозом [13]. Выявить аманитин в подобных случаях можно с помощью жидкостного хроматографического масс-спектрометра [18]. При этом не стоит забывать: так как аматоксин больше всего накапливается в почках, а не в печени, почки наиболее предпочтительны при проведении посмертного исследования тканей в подобных случаях [19].
Представленные фрагменты ЭКГ и микропрепараты (рис. 1-6) - пример тяжелого отравления с летальным повреждением структур ЦНС и сердца, полностью проявившиеся за 9 сут. О процессах, происходящих на промежуточном этапе подобного отравления (1-8-е сутки), однозначно можно судить только после проведения полноценных лабораторных исследований на животных, а механизмы повреждения миокарда аматоксином требуют дальнейшего экспериментального изучения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Возможность отравления грибами (аматоксином) должна рассматриваться в первую очередь в качестве вероятной причины при проведении дифференциальной диагностики острого гастроэнтерита и почечной недостаточности, особенно во время дождливого сезона, в популяциях, где население активно занимается сбором дикорастущих грибов. Населению необходимо предоставлять информацию по распознаванию ядовитых грибов. При отсутствии потенциально виновных грибов и диагностических тестов точная диагностика может быть затруднительна. Ведение таких пациентов должно быть нацелено на незамедлительное распознавание предвестников отравления, раннюю госпитализацию, промывание желудка, гидратацию наряду с поддержкой печеночной и почечной функций. Задержка с лечением приводит к смерти практически в 100% случаев. Региональные диагностические лаборатории должны быть оборудованы приборами, позволяющими проводить анализы сывороточного уровня аманитина при подозрении на отравление грибами с целью ранней верификации диагноза [2].
Если на фоне картины неизвестного острого отравления (острого токсического поражения органов и систем) развивается картина повреждения миокарда с нарушением проводимости (по типу АВ-блокады, блокады ножки пучка Гиса), не стоит однозначно трактовать появившиеся изменения только лишь как острый коронарный синдром [11, 20] на фоне основного заболевания. ЭКГ-картина в таких ситуациях абсолютно неспецифична и не имеет строгих различий при ишемическом и токсическом повреждении миокарда, об этом следует помнить всегда, тем более в наш век внедрения в повседневную жизнь новых химических веществ и препаратов. Только знание патофизиологических механизмов, соотнесение электрокардиографической и морфологической картины повреждения позволяют формировать у врачей общей практики, а также у врачей кардиологического стационара целостную картину повреждения органов и тканей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Trabulus S., Altiparmak M.R. Clinical features and outcome of patients with amatoxin-containing mushroom poisoning // Clin. Toxicol. 2011. Vol. 49, N 4. P. 303-310.
2. Verma N. et al. Wild mushroom poisoning in North India: case series with review of literature // J. Clin. Exp. Hepatol. 2014. Vol. 4, N 4. P. 361-365.
3. Aygul N. et al. A case report of an unusual complication of Amanita phalloides poisoning: development of cardiogenic shock and its successful treatment with intra-aortic balloon conterpulsation // Toxicon. 2010. Vol. 55, N 2-3. P. 630-632.
4. Ennecker-Jans A.S. et al. Amatoxin poisoning due to soup from personally picked deathcap mushrooms (Amanita phalloides) // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2007. Vol. 151. P. 764-768.
5. Moshnikova A., Moshnikova V., Andreev O.A., Reshetnyak Y.K. Antiproliferative effect of pHLIP-Amanitin // Biochemistry. 2013. Vol. 52. P. 1171-1178.
6. Satora L. et al. Fly agaric (Amanita muscaria) poisoning, case report and review // Toxicon. 2005. Vol. 45. P. 941-943.
7. Midoh N., Miyazawa M., Eguchi F. Effects of a hot-water extract of porcini(Boletus aestivalis) mushrooms on the blood pressure and heart rate of spontaneously hypertensive rats // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2013. Vol. 77. P. 1769-1772.
8. Magdalan J., Ostrowska A., Podhorska-Okolow M. et al. Early morphological and functional alterations in canine hepatocytes due to a-amanitin, a major toxin of Amanita phalloides // Arch. Toxicol. 2009. Vol. 83. P. 55.
9. Goldfrank L.R. Goldfranks's Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York; N.Y. : McGraw-Hill Education, 2015. P. 170-179.
10. Diaz J.H. Syndromic diagnosis and management of confirmed mushroom poisonings // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33, N 2. P. 427-436.
11. Kalcik M., Gursoy M.O., Yesin M. et al. Coronary vasospasm causing acute myocardial infarction: an unusual result of wild mushroom poisoning // Herz. 2015. Vol. 40. P. 340-344.
12. Altintepe L., Yazici R., Solak Y. et al. Temporary left ventricular dysfunction in mushroom poisoning: report of three cases // Ren. Fail. 2014. Vol. 36, N 8. P. 1337-1339.
13. Erden A., Esmeray K., Karagoz H. et al. Acute liver failure caused by mushroom poisoning: a case report and review of the literature // Int. Med. Case Rep. J. 2013. Vol. 22. P. 85-90.
14. Univerir P. et al. Renal and hepatic injury with elevated cardiac enzymes in Amanita phalloides poisoning: a case report // Hum. Exp. Toxicol. 2007. Vol. 26, N 9. P. 757-761.
15. Кушаковский М.С. Аритмии сердца : руководство для врачей. 3-е изд. СПб. : Фолиант, 2014. 672 с.
16. Bedry R., Baudrimont G., Deffieux G. et al. Wild-Mushroom Intoxication as a cause of rhabdomyolysis // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345, N 11. P. 798-802.
17. Erenler A.K., Dogan T., Kocak C., Ece Y. Investigation of toxic effects of mushroom poisoning on the cardiovascular system // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2016. Vol. 119, N 3. P. 317321.
18. Tokarz D. et al. Amanitin toxicosis in two cats with acute hepatic and renal failure // Vet. Pathol. 2012. Vol. 49, N 6. P. 1032-1035.
19. Poppenga R. Amanitin intoxication: pathogenesis and diagnostic challenges. Oral presentation presented at 60th Annual meeting of the American college of veterinary pathologists. Monterey, CA, 2009.
20. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines / ed. J.L. Anderson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50, N 7. P. e1-e157.