Фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с антагонистом кальция и статином - первая политаблетка с позиций доказательной медицины

РезюмеВ статье рассматриваются особенности и преимущества новой фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с антагонистом кальция и статином (Эквамер®) с позиций доказательной медицины. Приводятся данные о ее влиянии на сердечно-сосудистый риск и параметры безопасности отдельных компонентов данной комбинации, а также аргументы в пользу интеграции в реальную клиническую практику фиксированной формы выпуска препарата.

Ключевые слова:лизиноприл, амлодипин, розувастатин, фиксированная комбинация, полипилл, доказательная медицина, сердечно-сосудистый риск, профилактика, артериальная гипертензия, дислипидемия

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 30-37.

Фиксированная комбинация ингибитора ангио­тензинпревращающего фермента (ИАПФ) (ли­зиноприл) с антагонистом кальция (амлодипин) и статином (розувастатин) является первой и един­ственной на сегодняшний день политаблеткой (поликап, полипилл) (Эквамер®, Гедеон Рихтер), которая пришла в реальную клиническую практику, в отличие от своих предшественников, состоявших из низких доз тиазида (12,5 мг), атенолола (50 мг), рамиприла (5 мг), симвастатина (20 мг) и аспирина (100 мг).

Целесообразно рассмотреть составляющие новой ком­бинации с позиций доказательной медицины, что позволит четко представить спектр ее гарантированных клиниче­ских преимуществ.

В настоящее время амлодипин - представитель антаго­нистов кальция из подгруппы дигидропиридинов - прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого чис­ла антигипертензивных препаратов. Это обусловлено не только клинико-фармакологическими особенностями пре­парата, но и имеющейся в настоящее время доказательной базой его применения при артериальной гипертензии (АГ).

В основу механизма действия дигидропиридиновых ан­тагонистов кальция положена способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема дигидропиридиновые антагонисты кальция в незначитель­ной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения.

Амлодипин обладает очень длительным периодом по­лувыведения (35-45 ч), что гарантирует поддержание по­стоянного уровня его концентрации в крови. По этой же причине на амлодипине гораздо реже возникают побоч­ные эффекты, типичные для короткодействующих антаго­нистов кальция.

К несомненным достоинствам амлодипина можно от­нести его антиангинальный эффект, подтвержденный ре­зультатами исследования CAPE у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Наиболее важными с позиций доказательной медицины по применению амлодипина при АГ стали исследования:

TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой АГ. При одинаковой эффек­тивности с β-блокаторами, диуретиками, ИАПФ и α-адреноблокаторами амлодипин обеспечивал наилучшую приверженность пациентов к лечению.

ALLHAT (Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) , в котором убедительно продемонстрированы эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с АГ и вы­соким риском сердечно-сосудистых осложнений при сравнении с диуретиком и ИАПФ. В исследо­вании ALLHAT оценивались смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и частота инфарктов миокарда (ИМ) у пациентов с АГ. Отличительной особенностью популяции, включенной в иссле­дование, был высокий риск развития сердечно­сосудистых осложнений в возрастной группе около 55 лет. Сравнивали 3 режима антигипертензивной терапии: 15 255 больных принимали хлорталидон в дозе 12,5-25 мг/сут, 9048 - амлодипин в дозе 2,5-10 мг/сут и 9054 - лизиноприл в дозе 10­40 мг/сут. Если целевого уровня артериального давления (АД) достигнуть не удавалось, на сле­дующей ступени добавляли второй препарат (атенолол - 25-100 мг, резерпин - 0,05-0,2 мг одно­кратно в сутки или клонидин - 0,1-0,3 мг 2 раза в сутки). При отсутствии эффекта на третьей сту­пени добавляли гидралазин - 25-100 мг 2 раза в сутки. По способности предотвращать наступле­ние первичной комбинированной конечной точки (ИМ и смертности от сердечно-сосудистых причин) и снижать общую смертность не выявлено преиму­ществ ни у одного из этих режимов терапии.

VAlUE, в которое было включено 15 245 боль­ных АГ старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Исследование продемонстрировало, что гипотензивный эффект амлодипина более выражен, особенно в первые месяцы лечения по сравнению с валcартаном.

ASCOT-BPlA, в котором сравнивалось влияние двух те­рапевтических тактик на частоту развития сердечно­сосудистых осложнений у 19 257 пациентов с АГ и тре­мя и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты одной группы получали амлодипин 5-10 мг/сут, к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4-8 мг/сут (терапия, основанная на амлодипине, n=9639), другой - атенолол 50-100 мг/сут, к которому при необходимости добавляли тиазидный диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут (терапия, основанная на атенололе, n=9618). Было доказано, что при сравнении двух тактик лечения при одинаковом количестве первичных конечных точек терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фа­тальных и нефатальных инсультов, общих сердечно­сосудистых исходов или процедур реваскуляризации, общей смертности и частоты развития новых случаев сахарного диабета (СД) и почечной недостаточности.

К еще одному несомненному достоинству амлодипина относится убедительное доказательство наличия у него антиатеросклеротического эффекта. Это убедительно подтверждают результаты следующих исследований:

PREVENT, в котором амлодипин назначался боль­ным с ИБС в течение 3 лет и оценивалось его влия­ние на течение атеросклероза коронарных и сон­ных артерий. Было показано, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает тол­щину комплекса "интима-медиа" сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу неста­бильной стенокардии и необходимости оператив­ных вмешательств на коронарных артериях.

CAMELOT, в котором 1991 пациент, страдающий хронической ИБС без сопутствующей АГ и с ангиографически подтвержденными стенозами в коро­нарных артериях, на фоне современной терапии (большинство получали ацетилсалициловую кисло­ту, β-адреноблокаторы и статины) дополнительно стал получать либо амлодипин (5-10 мг/сут), либо эналаприл (10-20 мг/сут), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуко­вое исследование (УЗИ) выявило прогрессирование атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе прие­ма эналаприла и отсутствие прогрессирования ате­росклероза в группе приема амлодипина.

Интересно, что сравнение этого субисследования CAMELOT с результатами других исследований, в которых использовалось внутрисосудистое УЗИ, указывает на то, что степень замедления прогрессирования атероскле­роза на фоне амлодипина даже превосходит таковую на правастатине.

Исследование CAMELOT имеет принципиальное значе­ние для дальнейшей оптимизации тактики лечения боль­ных, страдающих хронической ИБС без АГ. Его результа­ты убедительно свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС не менее обос­нованно и логично, чем добавление к ней ИАПФ, которое признано обязательным после окончания исследований HOPE и EUROPA.

Важны для практического врача и результаты более раннего двойного слепого плацебо-контролируемого ис­следования CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study), в котором оценивалось влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангио­пластики в сравнении с плацебо. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о высокой эффективности амлодипина в профилактике рестенозов.

Помимо всех перечисленных исследований, важное место в понимании роли амлодипина в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследо­вание PRAISE, в котором препарат добавляли к стандарт­ной терапии сердечной недостаточности (СН) у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса - <30%) и при этом не выявили негативного влияния на жесткие конечные точки. Естественно, это не означает, что амлодипин реко­мендован пациентам с хронической сердечной недоста­точностью (ХСН), но позволяет не драматизировать воз­можные негативные последствия его применения у этой категории пациентов.

Уже упоминавшееся выше исследование VAlUE убеди­тельно продемонстрировало необходимость и важность быстрого (в течение нескольких недель, а не нескольких месяцев, как считалось ранее) достижения целевых цифр АД. По этому показателю амлодипин существенно пре­восходил валсартан, но при этом было отмечено, что для этого необходимо использовать несколько гипотензив­ных препаратов.

Новые подтверждения высокой эффективности ис­пользования амлодипина в комбинированной терапии АГ были получены в исследовании ACCOMPlISH (The Avoiding Cardiovascular Events through COmbination Therapy in Patients living with Systolic Hypertension), в котором поч­ти 12 тыс. пациентов с АГ высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназеприл + гидрохлортиазид (ГХТ) (40/25 мг) на протяжении почти 5 лет.

Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на боль­шинство конечных точек, чем комбинация с ГХТЗ.

Все эти данные убедительно свидетельствуют о выра­женных клинических преимуществах комбинированной терапии, использующей амлодипин.

Комбинация "амлодипин и ИАПФ", помимо более вы­раженного гипотензивного эффекта, более благоприятно влияет на ряд других важных негемодинамических про­гностических факторов: снижает уровень PAI-1 в плазме крови, повышает активность t-PA, снижает чувствитель­ность артерий к эндотелину-1, уменьшает протеинурию у больных СД.

Таким образом, с позиций доказательной медицины, сочетание амлодипина с ИАПФ является комбинацией выбора для пациентов с АГ и высоким риском сердечно­сосудистых осложнений, в том числе СД, микро- и макро­альбуминурией и поражением органов-мишеней.

С момента появления статинов активно стал обсуж­даться вопрос о возможном положительном синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с анти-гипертензивными препаратами. Имевшее место разоча­рование после опубликования результатов субисследо­вания AllHAT-llA (к проводимой антигипертензивной терапии добавлялся правастатин) было развеяно только после окончания исследования ASCOT-llA. Из 19 257 пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных в группы амлодипина или атенолола, 10 305 больных с уровнем общего холе­стерина натощак ≤6,5 ммоль/л (250 мг/дл), не получавших исходно статины или фибраты, дополнительно были рандомизированы в группы аторвастатина (10 мг/сут) или плацебо. Через 3,3 года наблюдения аторвастатин снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный ИМ, фатальные коронарные события) на 36% (p<0,0001). При этом аторвастатин снижал риск на 53% в группе амлодипина (p<0,0001) и лишь на 16% -в группе атенолола (статистически недостоверно).

По-видимому, именно сочетание амлодипина и статина оптимально для реализации синергетического взаи­модействия. В одном исследовании было показано, что именно их комбинация в наибольшей степени обеспечи­вает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД. Этому факту есть объяснение: комбинация амлодипин-статин оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-α (ФНОα) и чувствительность к инсулину. Многие авторы считают, что между амлодипином и статинами возможно взаимо­действие на молекулярном уровне, оно приводит к стаби­лизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий.

Таким образом, имеющиеся научные данные указыва­ют на то, что антигипертензивные комбинации с включе­нием амлодипина позволяют не только существенно сни­зить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствую­щей терапии статинами.

Поэтому амлодипин может рассматриваться как почти идеальный препарат для лечения проблемных больных с АГ любого возраста с изолированной систолической АГ, метаболическим синдромом, стенокардией, заболевания­ми периферических артерий, атеросклерозом и гиперлипидемией. Кроме того, амлодипин является наилучшей основой для комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии.

Лизиноприл стал первым среди ИАПФ препаратом с карбоксильной, а не сульфгидрильной группой (как каптоприл), что предопределило его более продолжительное действие и лучшую переносимость. Кроме этого, лизиноприл не является пролекарством, для реализации фармакологических эффектов которого требуется пре­вращение в активное соединение под действием гидро­литических ферментов. К тому же препарат полностью выводится почками и не метаболизируется в печени, что дает возможность применять его при поражении печени без коррекции доз.

Прежде всего необходимо отметить, что для лизиноприла доказано положительное влияние на жесткие ко­нечные точки при АГ. В исследовании AllHAT лизиноприл эффективно предотвращал инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшения течения СН. Он суще­ственно превосходил амлодипин при профилактике де­компенсации СН и в максимальной степени по сравнению с другими режимами терапии снижал риск развития СД и повышения уровня глюкозы.

Положительное влияние лизиноприла на снижение риска смертельного и несмертельного инсульта также было продемонстрировано в исследовании HYVET-PILOT (пациенты с АГ старше 80 лет), в котором его эффект составил 39%.

Благоприятное влияние лизиноприла на смертность было показано и в исследовании GISSI-3, в котором лизиноприл назначался в первые сутки развития острого ИМ. Общее количество включенных пациентов составило 19 394, среди них пациентов с сопутствующим СД типа 2 (СД2) было 2790 человек, время наблюдения - 5 лет, до­стоверное снижение риска смертности) пациентов в пер­вые 6 нед от начала заболевания составило 11%.

Важно отметить, что в прямом сравнительном исследова­нии лизиноприл один из первых разработанных ИАПФ ока­зался так же эффективен, как и и представитель блокаторов ангиотензина II (БРА) валсартан. В исследовании PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril Study) с участием 1213 пациентов с АГ [систолическое АД (САД) 160-220 мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) - 95-110 мм рт.ст.) сравнивали режи­мы терапии с использованием валсартана в дозе 160 мг/сут или лизиноприла 20 мг/сут с добавлением ГХТ через 4 нед при неэффективности монотерапии. Через 16 нед сниже­ние АД оказалось одинаковым в обеих группах - 31,2/15,9 и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно на лизиноприле и валсартане. При этом частота добавления ГХТ также была оди­наковой.

Кардиопротективные свойства лизиноприла были продемонстрированы в исследованиях ELVERA (Effects of Amlodipine and Lisinopril on left Ventricular Mass) и SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and lisinopril Evaluation). В исследовании ELVERA оценивали влияние лизиноприла (85 больных принимали препарат в дозе 10-20 мг/сут) и амлодипина (81 больной принимал препарат в дозе 5-10 мг/сут) на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка при АГ (ДАД - 95­115 мм рт.ст., САД - 160-220 мм рт.ст.). Возраст пациен­тов варьировал от 60 до 75 лет, исходно они не получали антигипертензивной терапии. Через 2 года терапии индекс массы миокарда уменьшился в группах лизиноприла и амлодипина соответственно на 27 и 25,7 г/м2, и эти разли­чия были статистически достоверными. В исследовании SAMPLE у 206 пациентов с АГ и гипертрофией левого желу­дочка антигипертензивная терапия, основанная на приеме лизиноприла в дозе 20 мг/сут, приводила к снижению ин­декса массы миокарда левого желудочка на 15,8%.

Нефропротективный эффект лизиноприла был про­демонстрирован как минимум в двух крупных клиниче­ских исследованиях. При этом необходимо подчеркнуть, что данный эффект был доказан у пациентов как с сахар­ным диабетом типа 1 (СД), так и с СД2. В многоцентро­вом 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании EUCLID (Eurodiab Controlled trial of lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) изучалось влияние раннего назна­чения лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных СД1 с нормоальбуминурией (85% пациентов) и микроальбуминурией (15%) на фоне нормального АД. Уровень микроальбуми­нурии в группе лизиноприла после окончания наблюде­ния был на 18,8% ниже, чем в группе плацебо. Наибольший эффект был выявлен у пациентов с нефропатией на момент включения в исследование [при исходной нормоальбуминурии снижение экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо составило 12,7% (1,0 мкг/мин), а у пациентов с исходной микроальбуминурией - 49,7% (34,2 мкг/мин)]. Эти результаты свидетельствуют о том, что нефропротективный эффект лизиноприла не связан со снижением АД.

В исследовании BRIllIANT (Blood pressure, Renal effects, Insulin control, lipids, lisininopril and Nifedipine Trial) лизиноприл достоверно уменьшал экскрецию аль­буминов с мочой на 40% у больных СД2 против 8% на нифедипине ретард.

Эффективность лизиноприла у проблемных пациентов с АГ была изучена в многоцентровом двойном слепом ран­домизированном плацебо-контролируемом исследовании TROPHY (The Treatment in Obese Patients with Hypertension). В ходе прямого сравнительного изучения эффективности 12-недельной терапии 232 больных с ожирением [индекс массы тела (ИМТ) - 28-40 кг/м2 у мужчин и 27-40 кг/м2 у женщин] и АГ лизиноприлом и ГХТ было показано, что снижение ДАД <90 мм рт.ст. имело место у 60% больных, леченных лизиноприлом, и лишь у 43% - леченных ГХТ (p<0,05). Большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего пе­риода лечения, в то время как 71% больных, получавших ГХТ, было необходимо увеличение дозы до 25-50 мг/сут (всего 29% респондеров на дозе ГХТ 12,5 мг/сут), которое предопределило негативные метаболические эффекты. Все это проявилось динамикой уровня глюкозы плазмы крови: в группе лизиноприла он снизился на 0,21 ммоль/л, а в группе ГХТ повысился на 0,31 ммоль/л. Особенно вы­раженным различие в количестве лиц, достигших целевого АД, было в молодом возрасте - 46% на начальной дозе лизиноприла против 15% на ГХТ.

Кроме этого, необходимо помнить, что выявлена спо­собность лизиноприла предотвращать повышение уровня мочевой кислоты при терапии ГХТ.

В уже упоминавшемся исследовании EUClID была продемонстрирована способность лизиноприла снижать риск прогрессирования диабетической ретинопатии на 50% [отношение шансов (ОШ) - 0,5], а у пациентов с ком­пенсацией углеводного обмена (гликированный гемогло­бин ниже 7%) - на 66% (ОШ - 0,34).

Все изложенное позволяет создать образ пациента с АГ, которому назначение лизиноприла предпочтитель­нее. Итак, это пациент с нарушениями углеводного обме­на, повышенным ИМТ, гиперурикемией, поражением по­чек, сосудов глазного дна и ХСН.

Применение статинов наряду с антигипертензивной терапией оказалось наиболее эффективным механизмом снижения сердечно-сосудистой смертности во многих странах мира.

Сегодня статины стали абсолютно необходимыми всем пациентам с ИБС, СД2, ишемическим инсультом и ча­сти больных с хронической болезнью почек. Причем они должны быть назначены независимо от имеющегося липидного профиля у пациента, а врач должен осознавать, что их неназначение ведет к осознанному повышению риска смерти больного и сосудистых осложнений.

Розувастатин относится к суперстатинам IV поколе­ния, и сегодня благодаря появлению его дженериков многие достижения, связанные с его применением, могут быть имплементированы в реальную клиническую прак­тику российских врачей.

Розувастатин появился на фармацевтическом рынке в 2003 г. и к настоящему времени стал одним из самых изученных статинов, особенно при ИБС, в рамках долго­временной и разноплановой исследовательской про­граммы GALAXY.

Существует огромное число исследований, доказавших большую гиполипидемическую эффективность розувастатина по сравнению с другими препаратами данной груп­пы (Comets, lunar, Mercury-I, Solar, Stellar, ARIANE, ARIES, DISCOVERY Alpha, POLARIS, ANDROMEDA, CORALL, PULSAR, URANUS). Особенно ярко это проявилось в исследовании STELLAR (Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses).

Более того, только аторвастатин в максимальной до­зировке и розувастатин в среднетерапевтической и мак­симальной дозировках могут обеспечить декларируемое многими рекомендациями снижение липопротеинов низ­кой плотности (ЛПНП) на 40-50% от исходного уровня.

Важной особенностью розувастатина является его дозозависимая способность в большей степени, чем у дру­гих статинов, снижать уровень триглицеридов и повышать уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [22]. Поэтому именно розувастатин считается идеальной осно­вой для комбинации с фибратами [19].

Еще одним достоинством розувастатина является его способность оказывать гарантированный гиполипидемический эффект, не зависящий от индивидуальных особен­ностей аполипопротеинов А5 и Е у пациентов с семейной гиперхолестеринемией [6].

Результаты исследования ORION (Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation), показавшего способность розувастатина уменьшать более чем на 40% количество бляшек в сон­ных артериях, нашли свое подтверждение в исследованиях ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-derived Coronary Atheroma Burden), METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin), COSMOS (Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects), SATURN (Study of coronary Atheroma by intTravascular Ultrasound: effect of RosuvastatiN versus atorvastatin) и в ряде других [5, 8, 21], где было дока­зано положительное влияние препарата на регресс атеро­склероза в коронарных, мозговых и других артериях. Сегодня розувастатин является единственным препаратом из группы статинов, доказавшим способность вызывать регресс атеро­склероза и стабилизировать атеросклеротическую бляшку, по данным самых современных методов визуализации.

Небольшие дозы розувастатина оказываются эффек­тивными при первичной профилактике атеросклероза у женщин в перименопаузе [9].

Интересно, что эта способность лишь отчасти обуслов­лена непосредственно гиполипидемическим действием розувастатина. В значительной мере она связана с его способностью подавлять неинфекционное воспаление и нормализовывать соотношение 1-го и 2-го типа рецеп­торов (соответственно про- и антиатерогенных) к ангиотензину II [3, 12].

Благодаря исследованию JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), продемонстрировавшему эф­фективность розувастатина при первичной профилакти­ке сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у лиц с низким риском развития осложнений (практиче­ски здоровые люди без основных факторов риска, с нор­мальным уровнем ЛПНП, т.е. формально не имевшие показаний для терапии статинами), но повышенным уров­нем высокочувствительного C-реактивного белка, розувастатин в дозе 20 мг/сут на 47% снижал возникновение ИМ, инсульта, внезапной кардиальной смерти и на 20% -общую смертность. Необходимо отметить, что, во-первых, это лишний раз указывает на важность плейотропных эффектов розувастатина в реализации его фармакодинамических эффектов и, во-вторых, на высокую эффектив­ность применения препарата - для того чтобы избежать вышеуказанных событий в жизни пациента, необходимо в течение 5 лет пролечить розувастатином всего 25 па­циентов из группы низкого риска. По-видимому, именно это и обусловливает наиболее низкую смертность в попу­ляции сердечно-сосудистых пациентов при применении розувастатина. Однако следует обратить внимание на то, что преимущества розувастатина становятся очевидными при его применении не менее чем в течение 9 мес.

Острый коронарный синдром

Целесообразность применения розувастатина не ставится под сомнение (CENTAURUS - Comparison of the Effects Noted in The ApoB: ApoA-I ratio Using Rosuvastatin or Atorvastatin in Patients with Acute Coronary Syndrome), равно как и использование его в высоких дозах перед чрескожными коронарными вмешательствами у больных с острым коронарным синдромом [1, 4, 7, 11].

Согласно имеющейся доказательной базе, именно его применение при этой патологии изучено более полно, чем применение других статинов.

Розувастатин также изучался при остром ИМ в ис­следовании GEOSTAT (Hepatic Metabolism and Transporter Gene Variants Enhance Response to Rosuvastatin in Patients with Acute Myocardial Infarction).

Хроническая сердечная недостаточность

По данным исследования CORONA (Controlled rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure), снижения смертности у больных с ХСН на фоне терапии розувастатином не выявлено. Однако препарат снижает риски де­компенсации и госпитализации у пациентов с ХСН и поло­жительно влияет на ремоделирование и диастолическую функцию миокарда левого желудочка (в том числе при бессимптомном аортальном стенозе), а также повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных с ХСН [13].

Фибрилляция предсердий

Имеются предпосылки для применения статинов при первичной профилактике фибрилляции предсердий и предупреждении ее рецидивов [10, 20]. Розувастатин эффективен для снижения частоты первого эпизода фи­брилляции предсердий, но не ее рецидивов.

Венозные тромбоэмболии

Согласно данным исследования JUPITER, примене­ние розувастатина на 39 и 48% снижает риск развития неспровоцированных и спровоцированных венозных тромбоэмболий, соответственно, без повышения риска развития кровотечений. При этом наблюдается снижение уровня тромбоза глубоких вен [18].

НЕКАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ РОЗУВАСТАТИНА

Прежде всего необходимо отметить, что розувастатин - фактически единственный статин, продемонстри­ровавший свою безопасность в педиатрической практике (исследование PlUTO - Paediatric lipid redUction Trial of rOsuvastatin). Благодаря своим плейотропным эффек­там и антифибринолизному действию статины, в частно­сти розувастатин, нашли широкое применение при лече­нии широкого спектра некардиологической патологии:

достоверно более выраженное снижение призна­ков стеатоза печени, подтвержденное гистологиче­ски, по сравнению с пациентами, не получавшими статины [14];

достоверно снижают 90-дневную смертность при обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также уровень системного воспале­ния и улучшают эндотелиальную функцию у пациен­тов со стабильной ХОБЛ даже при отсутствии прямых показаний к назначению статинов [15];

пневмонии [16];

фиброзные изменения почек и ХПН - AURORA (A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Haemodialysis: an Assessment of Survival and Cardiovascular Events);

артриты и васкулиты - уменьшение воспаления и уровня провоспалительных цитокинов [23];

антифосфолипидный синдром;

лечение атеросклероза у ВИЧ-инфицированных пациентов [2];

гиперурикемия [17];

СД - исследования ANDROMEDA [A Randomized, Double-blind, Double-dummy, Multicentre, Phase IIIb, Parallel-group Study to Compare the Efficacy and Safety of Rosuvastatin (10 и 20 мг) and Atorvastatin (10 и 20 мг) in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus], CORAll (Cholesterol lowering Effects of Rosuvastatin Compared with Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes), URANUS (Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin in Type 2 Diabetes Mellitus).

Статины и риск развития сахарного диабета

Повышение риска развития СД при терапии статинами стало активно обсуждаться в медицинской литера­туре фактически сразу после окончания исследования JUPITER, и этот негативный результат стали приписывать исключительно розувастатину. В этой связи необходимо сделать несколько замечаний:

во-первых, это свойство всех статинов, а не только розувастатина, в связи с тем, что они подавляют об­разование коэнзима Q10 и обусловленную им секре­цию инсулина;

во-вторых, речь идет исключительно о первичной профилактике с использованием статинов. Никто не ставит под сомнение их абсолютную необходи­мость назначения при СД2;

в-третьих, повышенный риск развития СД2 есть только у пациентов с изначально имеющимися нарушениями углеводного обмена и ожирением. В исследовании JUPITER 17 802 человека (мужчины и женщины, сред­ний возраст - 66 лет) получали терапию розувастатином в дозе 20 мг/сут или плацебо на протяжении 5 лет, из них 65% имели один и более факторов риска СД2 (в том числе ИМТ > 30 кг/м2);

в-четвертых, снижение риска развития сердечно­сосудистых осложнений существенно перевеши­вает риск возникновения СД2. Иными словами, больной скорее будет иметь серьезные сердечно­сосудистые осложнения, а до развития СД2 ему еще надо дожить. У 11 000 пациентов с факторами риска СД2 (метаболический синдром, ожирение и повышение уровня глюкозы натощак) терапия статином при первичной профилактике предот­вратит 134 случая серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смерти (снижение риска на 39%) против появления дополнительных 54 случаев СД2 (повышение риска на 28%). У 6000 пациентов без риска СД2 терапия статином предотвратит 86 слу­чаев серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смерти без новых случаев СД2 (снижение риска на 52%).

Для того чтобы развился 1 случай СД2, надо пролечить 167 (!) пациентов 20 (!) мг розувастатина в течение 5 (!) лет (показатель Numder Need to Harm (NNH) = 1/[(216/8864) -(270/8857)] = 1/(0,024 - 0,03) = 1/0,006 = 166,6).

Но наиболее существенный вклад в реабилитацию и прямую поддержку розувастатина внесло недавно за­вершившееся исследование HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3). Его цель - оценка возможности снижения риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, име­ющих средний (умеренный) риск их возникновения, при помощи препаратов, снижающих АД (комбинация: кандесартан, 16 мг, и гидрохлортиазид, 12,5 мг), и статинов (розувастатин 10 мг). Пациенты включались в исследова­ние независимо от исходных значений ЛПНП и АД, у них отдельно оценивали отдельный эффект от применения статинов и от комбинированной антигипертензивной терапии, а также их сочетанное воздействие. Пациенты с показаниями и (или) противопоказаниями кстатинам, ИАПФ, антагонистам рецепторов ангиотензина II (АРА), тиазидным диуретикам исключались из исследования. В качестве первой первичной комбинированной точки были взяты наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального острого ИМ, нефатального инсульта, а вто­рой первичной комбинированной точки - наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального острого ИМ, нефатального инсульта, реваскуляризация, СН или успешная реанимация по поводу остановки сердца. Среднее время наблюдения в исследовании составило 5,6 года.

У пациентов, получавших терапию розувастатином и кандесартаном + гидрохлортиазидом, отмечалось снижение ЛПНП на 0,87 ммоль/л и САД на 6,2 мм рт.ст. больше в сравнении с группой плацебо. Первая первич­ная комбинированная точка наступила у 3,6% пациентов в группе лечения и у 5,0% в группе плацебо [относитель­ный риск (ОР) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56-0,90; р=0,005]. Вторая первичная конечная точка наступила у 4,3% пациентов в группе лечения и у 5,9% в группе плацебо (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,89; р=0,003). При этом число отмен из-за терапии было одинаковым в группе терапии и контроля (26,3 и 28,8% соответствен­но), а повышение риска развития СД отсутствовало.

К несомненным достоинствам розувастатина можно отнести его отличный профиль безопасности и огромный опыт использования в крупных рандомизированных кли­нических исследованиях, где побочные эффекты отсле­живаются особенно пристально.

Таким образом, анализ доказательной базы примене­ния амлодипина, лизиноприла и розувастатина позволяет сформировать образ пациентов, у которых можно ожидать максимального эффекта от применения этой фикси­рованной комбинации:

больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, ранним сосудистым старением, вы­соким уровнем С-реактивного белка, повышением скорости пульсовой волны >10 м/с;

больные с ожирением, метаболическим синдромом, гиперурикемией;

больные с АГ, у которых неэффективна монотера­пия (полными дозами);

больные с АГ и исходно высокими величинами АД (>160/100 мм рт.ст.);

больные с множественным поражением органов-мишеней (почки, печень);

больные с АГ и ИБС независимо от наличия у них систолической или диастолической дисфункции левого желудочка;

больные с СД2 и АГ;

больные с ХОБЛ, ревматоидным артритом;

больные с ишемическим инсультом;

при замедлении конверсии метаболического синд­рома в СД;

как основа для тройной антигипертензивной тера­пии;

воздействие на новые суррогатные точки (С-реактивный белок, интерлейкин, фактор Виллебранда и т.д.).

Но главное заключается в том, что эта приниципиально новая фиксированная комбинация с идеальным составом компонентов позволяет реализовать стратегию "полипилл" в условиях реальной клинической практики и добиваться максимального снижения риска сердечно-­сосудистых осложнений, по экспертной оценке, до 80%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ballantyne C.M. et al. Alteration of relation of atherogenic lipoprotein cholesterol to apolipoprotein B by intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome (from the limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin [lUNAR] Trial) // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 111, N 4. P. 506-509.

2. Calza l. et al. Two-year treatment with rosuvastatin reduces carotid intima-media thickness in HIV type 1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy with asymptomatic atherosclerosis and moderate cardiovascular risk // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2013. Vol. 29, N 3. P. 547-556.

3. Du R. et al. [Effect of intensive rosuvastatin therapy on adhesion molecules and the upstream mechanism in patients with peripheral atherosclerosis] // Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University. 2012. Vol. 32, N 11. P. 1610-1614.

4. Gao Y. et al. Effect of high-dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in female patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Chin. Med. J. 2012. Vol. 125, N 13. P. 2250-2254.

5. Hong Y.J. et al. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis // Circ. J. 2011. Vol. 75, N 2. P. 398-406.

6. Hu M., Mak V. W. l., Tomlinson B. Polymorphisms in apolipoprotein E and apolipoprotein AV do not influence the lipid response to rosuvastatin but are associated with baseline lipid levels in Chinese patients with hyperlipidemia // J. Clin. lipidol. 2012. Vol. 6, N 6. P. 585-592.

7. Hu X. et al. Rosuvastatin changes cytokine expressions in ischemic territory and preserves heart function after acute myocardial infarction in rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 18, N 2. P. 162-176.

8. Huang Y. et al. Effect of statin therapy on the progression of common carotid artery intima-media thickness: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Atheroscler. Thromb. 2013. Vol. 20, N 1. P. 108-121.

9. Igase M. et al. low-dose rosuvastatin improves the functional and morphological markers of atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women with dyslipidemia // Menopause. 2012. Vol. 19, N 12. P. 1294-1299.

10. loffredo l. et al. Upstream therapy with statin and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Review of the literature and meta-analysis // BMC Сardiovasc. Disord. 2012. Vol. 12, N 1. P. 107.

11. luo J. et al. The effects and mechanisms of high loading dose rosuvastatin therapy before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 167, N 5. P. 2350-2353.

12. Marino F. et al. Angiotensin II type 1 and type 2 receptor expression in circulating monocytes of diabetic and hypercholesterolemic patients over 3-month rosuvastatin treatment // Cardiovasc. Diabetol. 2012. Vol. 11, N 1. P. 153.

13. Moura l. M. et al. Rosuvastatin slows the development of diastolic dysfunction in calcific aortic stenosis // J. Heart Valve Dis. 2012. Vol. 21, N 4. P. 463.

14. Nakahara T. et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: An open-label, pilot study // Hepatol. Res. 2012. Vol. 42, N 11. P. 1065-1072.

15. Neukamm A. et al. Rosuvastatin treatment in stable chronic obstructive pulmonary disease (RODEO): a randomized controlled trial // J. Intern. Med. 2015. Vol. 278, N 1. P. 59-67.

16. Novack V. et al. The effect of rosuvastatin on incident pneumonia: results from the JUPITER trial // Can. Med. Assoc. J. 2012. Vol. 184, N 7. P. E367-E372.

17. Ogata N. et al. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, N 4-6. P. 321-324.

18. Patterson K.A. et al. Rosuvastatin reduced deep vein thrombosis in ApoE gene deleted mice with hyperlipidemia through non-lipid lowering effects // Thromb. Res. 2013. Vol. 131, N 3. P. 268-276.

19. Roth E.M. et al. Attainment of goal/desirable lipid levels in patients with mixed dyslipidemia after 12 weeks of treatment with fenofibric acid and rosuvastatin combination therapy: A pooled analysis of controlled studies // J. Clin. lipidol. 2012. Vol. 6, N 6. P. 534-544.

20. Savelieva I. et al. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part I: primary prevention // Europace. 2011. Vol. 13, N 3. P. 308-328.

21. Soeda T. et al. Intensive lipid-lowering therapy with rosuvastatin stabilizes lipid-rich coronary plaques-evaluation using dual-source computed tomography // Circ. J. 2011. Vol. 75, N 11. P. 2621-2627.

22. Talavera J.O. et al. A double-blind, double-dummy, randomized, placebo-controlled trial to evaluate the effect of statin therapy on triglyceride levels in Mexican hypertriglyceridemic patients // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29, N 4. P. 379-386.

23. Tam l.S. et al. Effects of rosuvastatin on subclinical atherosclerosis and arterial stiffness in rheumatoid arthritis: a randomized controlled pilot trial // Scand. J. Rheumatol. 2011. Vol. 40, N 6. P. 411-421.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»