Современные возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии: как улучшить прогноз жизни кардиологическому больному?

• Михин Вадим Петрович

РезюмеВ статье рассмотрены причины неэффективности терапии артериальной гипертензии (АГ). Обоснована необходимость адекватной комплексной терапии АГ с использованием двух гипотензивных препаратов. Указаны органопротективные эффекты рамиприла у больных с АГ, особенности его влияния на центральную гемодинамику, суточный профиль артериального давления. С учетом результатов международных исследований доказана эффективность комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида для лечения АГ и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова:артериальная гипертензия, комбинированная терапия, рамиприл, гидрохлоротиазид, профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Артериальная гипертензия (АГ) продолжает оста­ваться одной из самых распространенных пато­логий среди взрослого населения нашей страны: до 44% лиц старше 18 лет имеют ту или иную форму АГ, при этом развитие АГ и поражение органов-мишеней, как правило, наблюдаются у людей трудоспособного возраста [1, 2]. При этом АГ продолжает оставаться клю­чевым фактором риска развития поражения органов-мишеней c формированием ассоциированных заболева­ний, ведущих к фатальным исходам [3] и нефатальным осложнениям [4]. В частности, в России, как и в других развитых странах, АГ является ведущим фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), фактиче­ски увеличивая риск ее развития в 2,5 раза, а при соче­тании с сахарным диабетом (СД) - в 3-4 раза [5].

Не вызывает сомнения давно доказанная необходи­мость коррекции артериального давления (АД) у лиц с АГ. Однако, несмотря на очевидную необходимость его кор­рекции, частота систематического (nостоянного) приема гипотензивных препаратов больными с АГ в нашей стране составляет 40-60%, а частота достижения целевых значе­ний АД в российской популяции больных с АГ не превы­шает 15% у мужчин и 30% у женщин [1, 6].

Одной из причин неэффективного контроля АД в нашей стране является неоправданно высокая доля назначения монотерапии и неоправданно низкая доля использования комбинированной терапии АГ. По данным исследования ЭССЕ РФ в нашей стране, среди больных АГ, получающих ги­потензивную терапию, только 33,8% мужчин и 35,6% жен­щин принимают 2 препарата [1], в то время как, по данным международных исследований, потребность в 2 и более антигипертензивных препаратах (АГП) составляет от 78% (ASCOTBPlA [7]) до 92% (lIFE [8]).

Метаанализ более 40 исследований по лечению АГ показал, что сочетание 2 АГП снижает АД в 5 раз эф­фективнее, чем удвоение дозы одного стартового препарата [9], в большей степени способствует профилактике поражения органов-мишеней и развития ассоциирован­ных заболеваний [10], чем при монотерапии, а назначе­ние фиксированных комбинаций позволяет сократить побочные эффекты и повысить приверженность к лече­нию [11, 12].

Выбор между моно- и комбинированной терапией яв­ляется ключевым вопросом в тактике лечения АГ. В соот­ветствии с современными российскими и европейскими рекомендациями, тактика стартовой терапии АГ опреде­ляется степенью общего риска сердечно-сосудистых за­болеваний (ССЗ) [13, 14]. Монотерапия в качестве старто­вой назначается только при наличии у пациента низкого и среднего риска фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых осложнений; при высоком или очень высоком риске лечение АГ начинают с комбинированной терапии, включающей 2 АГП (см. рисунок).

К сожалению, в реальной амбулаторной практике бытует иллюзорное представление о распространенно­сти больных с высоким и очень высоким риском, что зачастую приводит к недооценке степени тяжести общего риска ССЗ, в результате чего при лечении таких больных используется монотерапия, которая даже при достиже­нии целевых уровней АД не позволяет оказывать необ­ходимое эффективное воздействие на прогрессирование поражения органов-мишеней. При этом наличие среди лиц с АГ большой доли больных с высокой и очень вы­сокой степенью риска было подтверждено рядом эпиде­миологических исследований в России [15, 16]. Согласно этим данным, 80% больных АГ - это пациенты высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложне­ний. Хочется особо отметить, что независимо от степени гипертензии, при наличии хотя бы 3 факторов риска (на­пример, курящий мужчина 47 лет с абдоминальным ожи­рением, страдающий АГ с АД 150/100 мм рт.ст.) или при­сутствии субклинических поражений органов-мишеней, хронической болезни почек III стадии и выше, сердечно­сосудистых или цереброваскулярных болезней, СД, нали­чии АГ III степени независимо от числа факторов риска, или присутствии 1-2 факторов риска при АГ II степени пациента уже относят к больным с высоким или очень вы­соким риском ССЗ. В этих случаях стартовая гипотензивная терапия обязательно должна включать 2 препарата (см. таблицу).

Именно у таких больных прогнозируется максимально высокий риск ССЗ и наступают фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения. Другими словами, тя­жесть их заболевания определяется не клиническим со­стоянием на данный момент, а крайне неблагоприятным прогнозом жизни. Именно поэтому больным с АГ высо­кого и очень высокого риска уже на старте лечения по­казана комбинированная терапия, которая влияет сразу на несколько патогенетических звеньев АГ. Это обеспе­чивает лучший контроль АД и более эффективную защи­ту органов-мишеней, в конечном итоге позволяя снизить риск ССЗ и улучшить прогноз жизни этих пациентов.

Согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, "комбинации двух АГП делят на рациональ­ные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи толь­ко рациональным комбинациям АГП". Всем требованиям, предъявляемым к рациональной комбинации, отвечает наиболее часто используемая в отечественной практи­ке комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и тиазидного диуретика (ТД).

Различия между многочисленными комбинациями иАПФ и ТД связаны с разными свойствами иАПФ. Од­ним из хорошо зарекомендовавших себя иАПФ, имеющим большую доказательную базу, является рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит рамиприла - липофильное вещество и по этому свойству превосходит периндоприлат, эналаприлат, обеспечивая его лучшее проникновение, стабильное содержание в тканях, в том числе в систему сосудистого эндотелия, что обеспечива­ет стойкое влияние на ренин-ангиотензиновую систему. Длительный период полувыведения позволяет обойтись однократным приемом препарата в сутки, а его сочетанная экскреция с мочой (60%) и желчью (40%) позволяет обеспечить стабильность фармакокинетики препарата при нарушении функции почек, сопутствующей АГ. Поч­ками выделяются следующие иАПФ: лизиноприл, каптоприл, эналаприл, периндоприл. В основе действия рамиприла лежат ингибиция образования ангиотензина II, уменьшение высвобождения норадреналина, снижение инактивации брадикинина, ускорение синтеза простагландинов в эндотелии артерий (nростагландины I₂, Е₂), стабилизация активности брадикининовых рецепторов, что активирует синтез оксида азота [17]. Ангиотензин II активирует ингибитор активаторов плазминогена, в результате чего повышается фибринолитическая ак­тивность крови, служащая фактором риска ИБС [18, 19]. К тому же иАПФ стимулируют эндогенный фибринолиз. Рамиприл ослабляет процесс трансформации моноцитов в макрофаги и миграцию этих клеток, может стабилизи­ровать бляшки, уменьшая вероятность их повреждения и сосудистой окклюзии [20].

Рамиприл является высокоэффективным гипотензив­ным средством, нормализующим как уровень АД, так и его суточный профиль. Влияние рамиприла на уровень АД оценивалось в исследовании CARE, в котором 11 100 пациентам с АГ I-II степени рамиприл назначали одно­кратно в дозе 2,5-10 мг/сут в течение 8 нед. Согласно протоколу исследования, 68,5% больных имели систолодиастолическую гипертонию, а 20,2% пациентов - изоли­рованную систолическую гипертонию. Средний возраст всех больных составлял 55,7 года. У больных с систолодиастолической гипертонией критерием оценки лечения было снижение диастолического АД (ДАД) ≤90 мм рт.ст. или ≥10 мм рт.ст. по сравнению с исходным. У больных с изолированной систолической гипертонией критери­ем оценки служило снижение систолического АД (САД) ≤140 мм рт.ст. или ≥20 мм рт.ст. по сравнению с исход­ным.

У больных с систоло-диастолической гипертонией те­рапия рамиприлом привела к снижению САД со 166,9±0,2 до 145,7±0,2 мм рт.ст. (- 21,3 мм рт.ст.; р<0,0001) и ДАД со 102,3±0,1 до 88,5±0,1 мм рт.ст. (-13,8 мм рт.ст.; р<0,0001). У больных изолированной систолической ги­пертонией САД после лечения снизилось со 166,5±0,4 до 149,1±0,5 мм рт.ст. (-17,5; р<0,0001), а ДАД - с 84,9±0,2 до 81,6±0,2 мм рт.ст. (-3,3; р<0,0001). У больных с систоло-диастолической гипертонией лечение было эффектив­ным в 86% случаев, у больных с изолированной систоли­ческой гипертонией - у 70,4%.

Статистически значимый антигипертензивный эф­фект был достигнут через 2 нед и сохранялся до конца 8-недельного исследования. При этом наиболее значительное снижение АД отмечено у пациентов пожилого возраста, достигших целевого уровня ДАД (<90 мм рт.ст. или его снижения на 10 мм рт.ст. и более) в 87,2% случаев. В конце исследования доза рамиприла чаще всего состав­ляла 2,5-5 мг (37,8-37,4% больных соответственно) [21].

Результаты указанного исследования подтвердили высокую антигипертензивную эффективность и безопас­ность рамиприла у большого количества больных, на­ходившихся под наблюдением врачей общей практики. Монотерапия рамиприлом 1 раз в день была эффектив­ной во всех группах больных, в том числе у пациентов с изолированной систолической гипертонией и пожилых людей, хотя предполагалось, что последние могут ока­заться рефрактерными к лечению иАПФ.

В рамках HOPE [22] была показана способность рамиприла существенно уменьшать число найт-пикеров (боль­ных с ночным повышением АД).

В одном из наиболее масштабных исследований в кардиологии - исследовании HOPE, выполненном при участии 9297 пациентов с высоким риском ССЗ (с нали­чием сосудистых заболеваний или СД в сочетании с од­ним или более фактором риска), не страдающих скрытой дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) или сердечной не­достаточностью (СН) [22-24], было показано, что прием рамиприла (2,5-10 мг/сут 1 раз в день) в течение 5 лет приводил к снижению уровня смертности от сердечно­сосудистых событий, риска развития инфаркта миокар­да (ИМ) и инсульта у пациентов с высоким риском ССЗ. В частности, отмечено уменьшение риска ССЗ на 22%: сердечно-сосудистая смертность снизилась на 26%, частота ИМ - на 20%, инсульта - на 32% (фатального - на 61%), риск смерти от любых причин - на 16%, риск реваскуляризации - на 15%, риск остановки сердца - на 37%, риск СН - на 23% и диабетических осложнений - на 16%.

При первом взгляде на полученные результаты соз­дается впечатление, что выраженность гипотензивного эффекта рамиприла в исследовании HOPE невелика. Следует, однако, учитывать, что больные АГ к моменту включения в исследование, как правило, получали адек­ватное лечение, о чем свидетельствовало их среднее АД -139/79 мм рт.ст. на момент начала исследования. Кроме того, только 47,6% пациентов в группе, получающей рамиприл, имели АГ. Эффективность рамиприла в профилак­тике осложнений связана с его так называемым тканевым эффектом, в частности с органо- и вазопротекторным действием: влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток, улучшением эндотелиальной функции, регресси­ей гипертрофии ЛЖ, усилением фибринолиза и стабили­зацией атеросклеротических бляшек.

При наличии СД у включенных в исследование боль­ных (3577 человек), согласно результатам исследования MICRO-HOPE [25], лечение рамиприлом ассоциировалось со снижением относительного риска ИМ на 22%, инсуль­та - на 33%, сердечно-сосудистой смерти - на 37%, смер­ти от любых причин - на 24%, реваскуляризации - на 17% и нефропатии - на 24%, что свидетельствует об ангио-и нефропротективном эффекте препарата. Риск развития СД снизился на 34%, уменьшился и уровень гликемии на­тощак [26]. При этом препарат проявлял свою плейотропную активность независимо от пола и возраста пациента, а у лиц старше 70 лет эти эффекты рамиприла проявля­лись даже несколько в большей степени [27]. Указанная активность не зависела от характера ССЗ в анамнезе, сте­пени АГ, наличия и выраженности микроальбуминурии, особенностей сахароснижающей терапии: применения инсулина или пероральных сахароснижающих средств, типа СД. В более поздних исследованиях было показано, что длительный прием рамиприла у лиц с СД снижает вы­раженность протеинурии либо замедление ее прогрессирования [28].

Выполненное после окончания исследования HOPE в течение 2,6 года наблюдение за 4528 пациентами (HOPE-TOO), продолжившими прием рамиприла, в 72% случаев выявило дополнительное снижение относи­тельного риска ИМ на 19%, реваскуляризации - на 16% и СД - на 34% [29]. При этом снижение частоты сосуди­стых осложнений не зависело от уровня исходного риска и характера сочетанной терапии, включающей статины, ацетилсалициловую кислоту, β-адреноблокаторы. Об­ращает на себя внимание тот факт, что после окончания основного исследования большая часть пациентов про­должила прием рамиприла, а это свидетельствует о до­статочно высокой приверженности к лечению рамиприлом. Рамиприл в равной степени оказался эффективным как у мужчин, так и женщин во всех возрастных группах пациентов, однако, учитывая, что у пожилых людей часто­та неблагоприятных исходов выше, чем у молодых, прием рамиприла ассоциировался с большим снижением абсо­лютного риска ССЗ.

Выполненное в рамках HOPE исследование SECURE (732 больных), включающее оценку изменения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии [30], показало замедление скорости утолщения комплекса: в группе пла­цебо она составила 0,0217 мм/год, в группе пациентов, принимавших рамиприл в дозе 2,5 мг/сут, - 0,0180 мм/год и в дозе 10 мг/сут - 0,0137 мм/год (р=0,033). Относитель­ное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в группе рамиприла в дозе 10 мг/сут оказалось на 37% более выраженным по сравнению с плацебо. До­казано антиатеросклеротическое действие рамиприла, замедляющего темп прогрессирования атеросклеротического процесса, что, несомненно, позитивно сказывается на течении ССЗ [30].

Кроме этого, в исследованиях было показано, что рами­прил в большей степени, чем атенолол, способствует неза­висимому от степени снижения АД регрессу гипертрофии ЛЖ [31]. Рамиприл также проявляет нефропротективные свойства, снижая риск нарастания альбуминурии на 13% [32], замедляя темпы ухудшения клубочковой фильтрации и уменьшая частоту удвоения уровня креатинина в сыво­ротке крови [33]. Следует отметить, что рамиприл проявля­ет нефропротективные свойства как при диабетичесой нефропатии, так и при нефропатиях недиабетического генеза (исследование REIN, 2387 пациентов), что проявляется снижением на 50% риска перехода болезни почек в терми­нальную стадию [34].

В исследовании APRES было показано, что длительная (33 мес) терапия рамиприлом пациентов, перенесших ко­ронарную реваскуляризацию, с бессимптомной или фор­мирующейся СН, приводит к снижению риска развития комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, ИМ, СН) на 58% [35].

В исследовании AIRE изучалось влияние рамиприла на выживаемость больных с СН после острого ИМ. У боль­ных, принимавших рамиприл, общая смертность снизи­лась на 27%, риск внезапной смерти - на 30% [36-38].

Преимущества рамиприла перед другими иАПФ были продемонстрированы в опубликованном исследовании канадских авторов, которое включало 7512 пациентов старше 65 лет с острым ИМ. Сравнивали показатели го­дичной выживаемости на фоне терапии различными иАПФ. В отличие от эналаприла, периндоприла, фозиноприла, каптоприла, квинаприла и лизиноприла примене­ние рамиприла ассоциировалось с лучшей выживаемо­стью пациентов [39].

При этом другие ключевые представители иАПФ (эналаприл, периндоприл) не показали снижения смерт­ности у больных с высоким риском ССЗ. В то же время периндоприл продемонстрировал высокую эффектив­ность в снижении риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений. В частности, в исследовании EUROPA [40] оценивалась эффективность периндоприла при его при­менении в течение 3,7 года у 12 218 пациентов, имею­щих стабильную ИБС (допускалось наличие ИМ более чем за 3 мес до скрининга или ангиопластики более чем за 6 мес до скрининга) без признаков СН и выраженной АГ (больные с тяжелой и неконтролируемой АГ исключались, если САД >180 мм рт.ст. или ДАД >100 мм рт.ст.). Больные с признаками почечной недостаточности или планируе­мой реваскуляризацией сосудов в исследование не вклю­чались. Регистрировались смертность от сердечно-сосу­дистых причин, частота нефатального ИМ или остановки сердца с успешной реанимацией, а также суммарный пока­затель общей смертности, частота госпитализаций по по­воду нестабильной стенокардии, частота реваскуляризации (шунтирования коронарной артерии или чрескожной реваскуляризации), инсульта и госпитализации по поводу СН. При анализе результатов наблюдения за больными установлено, что у пациентов с ИБС периндоприл снижал риск смерти от сердечно-сосудистых причин (включая ИМ и остановку сердца) на 20%, риск сердечно-сосудистой смертности - на 14% (статистически недостоверно), риск несмертельного ИМ - на 22%, риск общей смертности -на 11% (статистически недостоверно), риск остановки сердца - на 46%, частоту госпитализаций по поводу де­компенсации хронической СН - на 39% [41, 42]. Причем эффективность периндоприла не зависела от наличия АГ. В свою очередь исследование PROGRESS (включавшее 6105 пациентов, перенесших в течение последних 5 лет транзиторную ишемическую атаку, ишемический или ге­моррагический инсульт) показало то, что периндоприл (4 мг) в комбинации с индапамидом (2,5 мг) снижал риск инсульта на 43%, нефатального ИМ и смерти от сердечно­сосудистых осложнений - на 35% [43].

Таким образом, рамиприл является единственной мо­лекулой среди иАПФ, снижающей сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким риском ССЗ (доказано в исследовании HOPE). Препарат существенно превосхо­дит других представителей иАПФ по улучшению прогноза жизни (выживаемости) у больных с высоким риском по­сле ИМ, обладает широким спектром лечебных эффектов: высокая антигипертензивная, антиатеросклеротическая эффективность, нефропротективная активность, способ­ность снижать риск инсульта, риск развития СД и его ос­ложнений.

Одной из наиболее популярных комбинаций при ком­плексном использовании 2 гипотензивных средств яв­ляется пара - иАПФ и ТД, которую отличают взаимное потенцирование эффектов, низкий риск нежелатель­ных явлений в связи с воздействием указанных средств на ключевые патогенетические механизмы АГ и способ­ностью иАПФ нивелировать побочные эффекты ТД [44]. В частности, гидрохлоротиазид (ГХТ) в составе комбина­ции с рамиприлом существенно усиливает гипотензивные свойства последнего и позволяет в значительно большем числе случаев достигнуть целевого АД [45].

Конечно, для лечения АГ ТД используются в невысо­ких дозах, тем не менее в определенной мере они могут способствовать некоторой активации рениновой систе­мы, усилению экскреции калия с мочой, задержке мо­чевой кислоты в организме, могут оказать неоднознач­ное негативное влияние на усвоение тканями глюкозы, в то же время иАПФ существенно снижают активность ренин-ангиотензиновой системы, препятствуют потере калия за счет опосредованного влияния на уровень альдостерона, способствуют улучшению углеводного обмена, нивелирует задержку мочевой кислоты [46]. Сочетание иАПФ и ТД оправдано, а их гипотензивная и органопротективная эффективность была доказана многочислен­ными зарубежными и российскими исследованиями. В частности, сочетанное применение рамиприла и ГХТ сопровождается, в отличие от монотерапии указанными средствами, более ранним стабильным достижением це­левого уровня АД в сочетании с благоприятным суточным профилем [47].

Наиболее часто использующимися и, следователь­но, наиболее изученными представителями диуретиков в клинических исследованиях являются ГХТ, индапамид и хлорталидон. Эффективность лечения ТД в отношении снижения АД и уменьшения сердечно-сосудистой смерт­ности доказана в многочисленных контролируемых срав­нительных рандомизированных исследованиях, а также результатами метаанализов.

Однако, несмотря на признание клинической цен­ности этого класса препаратов, в последние годы их эф­фективность подвергалась сомнению. И прежде всего это было связано с обсуждением их метаболических эф­фектов и попыткой найти аргументы в пользу реального преимущества какого-либо одного из них с точки зрения эффективности и безопасности.

В российских рекомендациях 2010 г. по диагностике и лечению АГ отмечено, что "лечение высокими дозами ТД (ГХТ 50-100 мг/сут) способно ухудшать показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и снижать уровень калия в плазме крови. Но следует отметить, что использование низких доз ТД (ГХТ 12,5-25 мг/сут) в больших рандомизированных клинических исследова­ниях не сопровождалось ростом числа новых случаев СД и повышением величины уровня общего холестерина сы­воротки крови по сравнению с плацебо. Поэтому клини­ческое значение возможного отрицательного влияния ТД на метаболические показатели, скорее всего, невелико. Однако не следует назначать ГХТ в дозе ≥25 мг/сут в виде монотерапии. Эффективность и безопасность низких доз ТД, особенно в составе комбинированной терапии с блокаторами рецепторов ангиотензина II или иАПФ, не ста­вятся под сомнение" [48].

Европейские рекомендации по лечению АГ 2013 г. подтверждают, что "оспорено утверждение, что такие диуретики, как хлорталидон или индапамид, более пред­почтительны, чем традиционные ТД типа ГХТ. В метаанализах, в которых был сделан вывод, что ГХТ хуже снижает амбулаторное АД, чем другие препараты, или уменьшает частоту конечных точек хуже, чем хлорталидон, было включено ограниченное число исследований, а прямые сравнительные исследования разных диуретиков в них вообще не вошли (крупных рандомизированных иссле­дований по этому вопросу нет). В исследовании по кор­рекции множественных факторов риска (MRFIT) сравне­ние хлорталидона и ГХТ проводилось без рандомизации; кроме того, хлорталидон применялся в более высоких дозах, чем ГХТ. Следовательно, рекомендаций по выбору какого-то конкретного препарата из группы диуретиков нет" [13]. Таким образом, ТД и ГХТ сохранили свое значе­ние в лечении АГ с момента своего создания.

Неблагоприятные метаболические эффекты мини­мально выражены при использовании ТД в низких дозах. ГХТ - один из наиболее изученных диуретиков, он вхо­дит в большинство фиксированных комбинаций АГП и в настоящее время остается одним из наиболее важных препаратов для снижения АД, достоверно уменьшая риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, комбинация рамиприла с ГХТ обеспе­чивает высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость (рамиприл нивелирует побоч­ные эффекты ГХТ), а это в сочетании с особенностями фармакокинетики препаратов, позволяющей применять их 1 раз в сутки, обусловливает высокую приверженность к лечению при их использовании [49].

В 2016 г. в арсенале практического врача появилась еще одна фиксированная комбинация рамиприла и ГХТ -Рамазид H (СиЭнВиТи, входящий в группу Ксантис Фарма). Это генерический препарат с доступной стоимостью лече­ния и доказанной биоэквивалентностью.

Учитывая широкую распространенность высокого и очень высокого риска у лиц АГ и, соответственно, большую потребность в назначении комбинированной терапии АГ, следует отметить необходимость более широкого примене­ния фиксированных комбинаций АГП для лечения АГ. Одной из наиболее эффективных комбинаций, отличающихся органопротективными эффектами, хорошей переносимостью и высокой приверженностью к терапии, улучшающей долго­срочный прогноз для больных АГ, может выступать комби­нация иАПФ, в частности рамиприла и ГХТ. Так как именно улучшение прогноза у каждого конкретного пациента явля­ется первостепенной задачей кардиолога и терапевта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Артамонова Г.В., Гатагонова Т.М., Дупляков Д.В., Ефанов А.Ю., Жернакова Ю.В., Конради А.О., Либис Р.А., Минаков А.В., Недогода С.В., Ощепкова Е.В., Романчук С.А., Ротарь О.П., Трубачева И.А., Чазова И.Е., Шляхто Е.В., Карпов Р.С. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25­64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардио-васкул. Тер. и профилактика. 2014. Т. 4 (13). С. 4-14.

2. Калинина А.М., Шальнова С.А., Гамбарян М.Г., Еганян Р.А., Муромцева Г.А., Бочкарева Е.В., Ким И.В. Эпи­демиологические методы выявления основных хронисеких неинфекционных заболеваний и факторов риска при массовых обследованиях населения : метод. пособие / под редакцией проф. Бойцова С.А. М., 2015. 96 с.

3. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В., Шальнова С.А., Яровая Е.Б., Конради А.О., Бойцов С.А., Кавешников В.С., Серебрякова В.Н., Трубачева И.А. Рас­пространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2014. Т. 10 (54): 4-12.

4. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Констан­тинов В.В., Капустина А.В. Динамика артериальной гипер­тонии и ее влияние на смертность в Российской популя­ции // Системные гипертензии. 2014. Т. 11, № 4. С. 17-21.

5. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д., Имаева А.Э., Лукьянов М.М. и др. Сочетания ишемической болезни сердца с другими неинфекционными заболеваниями в популяции взрослого населения : ассоциации с возрас­том и факторами риска // Кардиоваскуляр. тер. и профи­лактика. 2015. Т. 14, № 4. С. 44-51.

6. Шальнова С.А., Деев А.Д., Баланова Ю.А., Капустина А.В. и др. Динамика артериальной гипертонии в России: есть ли прогресс в назначении антигипертензивной тера­пии? (результаты исследований 1993-2013 гг.) // Сердце. 2015. Т. 14, № 6 (86). С. 389-396.

7. Dahlof В., Sever P., Wedel H. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure lowering Arm (ASCOT-BPlA) : a multicentre randomised controlled trial // lancet. 2005. Vol. 366: 895-906.

8. Dahlof B, Devereux R, Kjeldsen S et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (lIFE): a randomised trial against atenolol. lancet 2002; 359: 995-1003.

9. Wald D.S., law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J. Combination therapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. Р. 290-300.

10. Corrao G., Parodi A., Zambon A., Heiman F. et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice // J. Hypertens. 2010. Vol. 28. Р. 1584-1590.

11. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериаль­ной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбини­рованной терапии // РМЖ. Кардиология (Прил.). 2010. Т. 22. 1290-1297.

12. Кисляк О.А., Похильченко М.В., Шелудько Ю.В. и др. Рациональный подход к назначению комбинирован­ной терапии при артериальной гипертензии: со- времен­ные рекомендации и собственный опыт // Кардиология. 2014. Т. 6. С. 81-85.

13. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. 2013. Vol. 31 (7). Р. 1281-1357.

14. Диагностика и лечение артериальных гипертоний. Национальные рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии // Кардиол. вестн. 2015. Т. 10 (1). С. 1-30.

15. Концевая А.В., Шальнова С.А. Популяционные мо­дели прогнозирования сердечно-сосудистого риска: це­лесообразность моделирования и аналитический обзор существующих моделей // Кардиоваскуляр. тер. и про­филактика. 2015. Т. 14. № 6. С. 54-58.

16. Шальнова С.А., Деев А.Д., Баланова Ю.А., Капусти­на А.В., Константинов В.В. и др. Динамика артериаль­ной гипертонии в России:есть ли прогресс в назначении антигипертензивной терапии? (результаты исследования 1993-2013 гг.) // Сердце. 2015. Т. 14 (6). С. 389-396.

17. Белоусов Ю.Б., Лепахин В.К., Кукес В.Г. Клиниче­ская фармакология : национал. рук-во. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. Р. 387-394.

18. Fogo A.B. New insights into the renin-angiotensin system and hypertensive renal disease // Curr. Hypertens Rep. 1999. Vol. 1. Р. 187-194.

19. Brown NJ, Vaughan DE. Prothrombotic effects of angiotensin // Adr. Int. Med. 2000. Vol. 45. Р. 414-429.

20. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on car­diovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. Р. 145-153.

21. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evalu­ation of ramipril in 11100 patient. The Clinical Altace Re­al-World Efficacy (CARE) Investigators // Clin. Ther. 1996. Vol. 18. Р. 658-670.

22. Svensson P., De Faire U., Sleight P., Yusuf S., Оstergren J. Comparative Effects of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressures A HOPE Substudy // Hypertension 2001. Vol. 38. Р. 28-32.

23. Bosch J., Yusuf S., Pogue J. et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial // BMJ. 2002. Vol. 324 (7339). Р. 699-702.

24. Arnold J., Yusuf S., Young J. et al. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evalu­ation study // Circulation. 2003. Vol. 107. Р. 1284-1290.

25. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study In­vestigators. Effects of ramipril on cardiovascular and micro-vascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // lancet. 2000. Vol. 355. Р. 253-259.

26. Yusuf S., Gerstein H., Hoogwerf B., Pogue J., Bosch J., Wolffenbuttel B.H.R., Zinman B., for the HOPE Study investi­gators. Ramipril and the development of diabetes // JAMA. 2001. Vol. 286. Р. 1882-1885.

27. Gianni M., Bosch J., Pogue J. et al. Effect of long-term ACE-inhibitor therapy in elderly vascular disease pa­tients // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28 (11). Р. 1382-1388.

28. Кравчун П. Г., Кадыкова О. И. Клинические, гемодинамические и биохимические эффекты рамиприла у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией // Междунар. мед. журн. 2012. № 3. С. 43-47.

29. HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. long-term ef­fects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: Results of the HOPE study extension // Circulation. 2005. Vol. 112. Р. 1339-1346.

30. lonn E., Yusuf S., Dzvik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The Study to Evaluate Ca­rotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE) // Cirtculation. 2001. Vol. 103. Р. 919-925.

31. lonn E., Shaikholeslami R., Yi Q. et al. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovas­cular patients with controlled blood pressure and with pre­served left ventricular ejection fraction: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation // Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43 (12). Р. 2200-2206.

32. Mann J., Gerstein H., Yi Q. et al. Development of re­nal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14 (3). Р. 641-647.

33. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric non-diabetic nephropathy // lancet 1997. Vol. 349. Р. 1857-1863.

34. Remuzzi G., Chiurchiu C., Rugginenti P. Proteinuria predicting outcome in renal disease: Nondiabetic nephropaties // Kidney Int. 2004. Vol. 55, suppl. 92. Р. S90-S96.

35. Kjoller-Hansen l., Steffensen R., Grande P. The angiotensin-converting enzyme ingibition postpostrevascularization stady // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 35 (4). Р. 881-888.

36. Ball S., Hall A., Mackintosh A., Winter C. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acuta myocardial infarction winh clinical evidence of heart fail­ure // lancet. 1993. Vol. 342. Р. 831-828.

37. Cleland J., Erhardt l., Murray J., Hall A., Ball S. on behalf of the AIRE study investigators. Effect of ramipril on morbidity and mode of death among survivors of acute myocardial infarc­tion with clinical of heart failure. A report from the AIRE Study Investigation // Eur. Heart J. 1997. Vol. 18. Р. 41-51.

38. Garg R., Yusuf S. Owerview randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // JAMA. 1995. Vol. 273. Р. 1450-1456.

39. Pilote l., Abrahamowicz M. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141 (2). Р. 102-112.

40. EURopean trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Ran­domised, double blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // lancet. 2003. Vol. 362. Р. 782-788.

41. Gomma A.H., Fox K.M. on behalf of the EUROPA In­vestigators. The EUROPA trial: design, baseline demography and status of the substudies // Cardiovasc. Drugs Ther. 2001; Vol. 15. Р. 169-179.

42. Gomma A.H., Fox K.M. on behalf of the EUROPA In­vestigators. The EUROPA trial: design, baseline demography and status of the substudies // Cardiovasc. Drug Ther. 2001. Vol. 15. Р. 169-179.

43. PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac out­comes among patients with cerebrovascular disease // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. Р. 475-484.

44. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М., 2007.

45. Blood Pressure lowering Treatment Trialists Collabo­ration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomized trials // lancet. 2003. Vol. 362. Р. 152715-45.

46. Пристром М.С. Артериальная гипертония у пожилых: особенности терапии и реабилитации. Минск, 2012.

47. White W., Cleveland J., Rolleri R. Utilite of semiauto­matic clinical and 24-h ambulatore blood pressure measure­ments to evaluate combination therapy: the ramipril-Hydro-chlorthiazide Hypertension Tpial // J. Hum. Hypertension. 2008; Vol. 22: Р. 559-568.

48. Диагностика и лечение артериальной гипертен-зии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5-26.

49. Велижанина И.А., Гапон Л.И., Велижанина Е.С., Рудаков А.В., Жупанова Т.С. Опыт применения фиксиро­ванных комбинаций рамиприла и гидрохлортиазида у па­циентов артериальной гипертензией с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых ослож­нений // Рационал. фармакотер. в кардиологии. 2011. Т. 7 (4). С. 426-430.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)