АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) патогенетически взаимообусловленные процессы, поэтому они объединены в понятие "венозный тромбоэмболизм" (ВТЭ).
В России, согласно данным статистики, ежегодно регистрируется около 80 тыс. новых случаев ТГВ [1], однако точную распространенность данной патологии уточнить невозможно в связи с нередким бессимптомным течением заболевания [2]. ВТЭ - одна из основных причин заболеваемости и смертности в США: ежегодно здесь выявляется 1 новый случай ВТЭ на 1000 жителей, из них почти 250 тыс. диагностируются впервые в жизни [3]. В течение первого месяца после тромботического события погибает >25% пациентов [4], а у трети выживших рецидив ВТЭ происходит в ближайшие 10 лет [5]. В возрасте старше 60 лет частота тромботических событий увеличивается в несколько раз, достигая 200 случаев на 100 тыс. в год [1, 6].
Несмотря на применение шкал оценки клинической вероятности, улучшение диагностических возможностей, появление новых знаний о факторах риска (ФР) и новых антикоагулянтов (НОАК), в течение последних десятилетий частота ВТЭ сохраняется практически на одном уровне [6].
Реальную ситуацию можно оценить благодаря исследованию ENDORSE, в которое было включено 68 183 пациента из 358 госпиталей 32 стран. Только 39,5% пациентов медицинских центров и 58,5% хирургических больных, находящихся в группе риска, получили профилактику ВТЭ согласно рекомендациям Американского общества торакальных врачей [7]. В проспективном регистре DVT FREE из 2726 пациентов с подтвержденным данными ультразвукового исследования (УЗИ) диагнозом ТГВ только 42% получали профилактику в течение 30 дней до постановки диагноза [8].
Знания о профилактике, диагностике и лечению ВТЭ актуальны для врачей многих специальностей, в связи с этим создано множество современных руководств по ведению пациентов соответствующего профиля:
■ Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (2008, 2010);
■ Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2012);
■ Clinical Decision-Making Toolkit ACCA/ESC (2013);
■ ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism (2014);
■ Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тромбоэмболических осложнений Ассоциации флебологов России, Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России, Всероссийского общества хирургов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Общества специалистов по неотложной кардиологии (2015);
■ Antithrombotic Therapy for VTE Disease, CHEST Guideline and Expert Panel Report (2016).
Проблемы многообразия клинических проявлений ТЭЛА, нередко малосимптомное начало и высокая летальность при отсутствии своевременного лечения ставят во главу угла важность первичной профилактики венозного тромбоза, формирование у врачей настороженности в отношении этого заболевания.
СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
Первичная профилактика подразумевает коррекцию ФР, способствующих тому или иному заболеванию. Предрасполагающие к ВТЭ факторы можно условно разделить на внутренние, связанные с пациентом (тромбофилии, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аутоиммунные заболевания, фибрилляция предсердий) и внешние [9, 10]. Внешними можно считать ситуационные, обратимые ФР (например, хирургические операции, травмы, иммобилизации, беременность, применения оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии) в течение последних 6 нед - 3 мес перед установлением диагноза [11-13].
Раковые заболевания относят к умеренным ФР ВТЭ [отношение шансов (ОШ 2-9)], вероятность ВТЭ у различных форм онкологических заболеваний отличается [14, 15]. Наиболее высока она для рака легких, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, головного мозга и гематологической онкологии [16, 17].
У женщин детородного возраста к ВТЭ наиболее часто приводит прием пероральных антикоагулянтов, беременность, особенно III триместр и послеродовой период -6 нед после родов [18-20]. Клинические факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), не связанные с травмой и операцией, в Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению ТГВ (2015) [1] выделены отдельно (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
Однако не все ФР имеют равное значение в формировании тромбоэмболического эпизода. По принципу степени относительного риска возникновения ТЭЛА их можно разделить на группы [1, 21, 22].
Факторы высокого риска ВТЭ (относительный риск ВТЭО повышен в 10 раз):
■ переломы нижних конечностей (тазобедренный сустав, бедренная кость);
■ госпитализация по поводу сердечной недостаточности или фибрилляции предсердий (в течение 3 мес);
■ эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава;
■ обширная хирургическая операция;
■ инфаркт миокарда в течение 3 мес;
■ предшествующий ВТЭ;
■ повреждение спинного мозга.
Факторы умеренного риска (относительный риск ВТЭО повышен в 2-9 раз):
■ артроскопическая операция на коленном суставе;
■ аутоиммунные заболевания;
■ переливания крови;
■ установка центрального венозного катетера;
■ химиотерапия;
■ хроническая сердечная и/или дыхательная недостаточность;
■ гормонозаместительная терапия;
■ воспалительные заболевания кишечника;
■ злокачественные новообразования (наибольший риск на стадии метастазов);
■ прием оральных контрацептивов;
■ инсульт с параличом;
■ беременность/послеродовой период;
■ тромбоз поверхностных вен;
■ тромбофилия.
Факторы низкого риска (вероятность ВТЭО повышена менее чем в 2 раза):
■ длительный постельный режим (более 3 дней);
■ ограничение движения тела в положении сидя в связи с длительными авиаперелетами, автопоездками;
■ пожилой возраст;
■ лапароскопические операции (холецистэктомия);
■ ожирение;
■ варикозная болезнь нижних конечностей.
Знание врачом ФР чрезвычайно важно для диагностического поиска, но оно не дает ответа на вопрос "Какова вероятность ВТЭ у конкретного пациента, насколько необходима медикаментозная профилактика?".
Для этого предназначена шкала оценки клинических характеристик Caprini, предложенная Американским колледжем торакальных врачей в рекомендациях 2012 г. (табл. 2) [23].
&hide_Cookie=yes)
Вероятность развития ВТЭО при отсутствии профилактики в этих группах составляет соответственно <0,5; 1,5; 3 и 6%. Степень риска ВТЭ для хирургических пациентов оценивается по сумме полученных баллов (табл. 3).
Экспертами предложены шкала оценки риска ВТЭО у нехирургических больных и шкала оценки риска крупных кровотечений и клинически значимых кровотечений в период госпитализации по поводу декомпенсации соматического заболевания (табл. 4).
&hide_Cookie=yes)
Итальянское исследование, включившее 1180 пациентов общего профиля, не имевших абсолютных показаний для лечения антикоагулянтами, продемонстрировало большее число случаев ВТЭ в группе высокого риска - 7,5% против 0,3% в группе низкого риска по Padua Prediction Score. Группа высокого риска была рандомизирована по принципу проведения либо отсутствия первичной профилактики. ВТЭ развился у 4 из 186 пациентов (2,2%; 95% ДИ 0,8-5,4) при проведении профилактики против 31 из 283 пациентов (11,8%; 95% ДИ 7,8-15,1) в случае отсутствия таковой, фатальных кровотечений при этом не отмечено ни в одной группе [24].
Безопасность антикоагулянтной терапии врачу-клиницисту поможет спрогнозировать шкала оценки риска крупных и клинически значимых кровотечений в стационаре у нехирургических больных (табл. 5) [1].
&hide_Cookie=yes)
Риск более 7 баллов расценивается как высокий, в данном случае необходимо взвесить риск/пользу для конкретного пациента.
Консенсус экспертов 10-го пересмотра рекомендаций Американского торакального общества предложил несколько иную шкалу риска оценки кровотечений. К факторам риска кровотечения отнесены возраст старше 65 лет, предшествующее кровотечение, рак (в том числе метастазирующий), почечная недостаточность, тромбоцитопения, предшествующий инсульт, диабет, анемия, антитромбоцитарная терапия, недостаточный контроль антикоагуляции, коморбидный фон, предшествующая операция, злоупотребление алкоголем, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Отсутствие перечисленных состояний относит пациента к низкой степени риска (общий риск кровотечений 0,8), наличие 1 фактора риска - к промежуточной степени (общий риск кровотечений 1,6), ≥2 факторов - к высокой (общий риск кровотечений ≥6,5%) [25].
Для пациентов с низкой степенью риска ВТЭ либо высокого риска кровотечения предпочтительнее использовать механические способы профилактики: перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей, компрессионный трикотаж (класс рекомендаций IB) [23].
СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
Антиагреганты. Возможности первичной профилактики ВТЭ с применением ацетилсалициловой кислоты в отношении как эффективности, так и безопасности расцениваются экспертами неоднозначно [25]. В 2015 г. был опубликован обзор РКИ (PubMed, EMBASE и Cochrane) об эффективности аспирина при первичной профилактике ВТЭ у хирургических больных. Показано, что ацетилсалициловая кислота эффективнее плацебо и может рассматриваться в качестве потенциальной стратегии первичной профилактики ВТЭ у ортопедических пациентов с высоким риском тромбоза и кровотечения [26].
Напротив, при артроскопических операциях на коленных суставах у пациентов с низкой степенью риска применение ацетилсалициловой кислоты в периоперационном периоде не оправданно, поскольку различия в группе профилактики и плацебо по данным РКИ отсутствуют [27].
Антикоагулянты. При первичной профилактике ВТЭ применяются низкофракционные (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины, фондапаринукс, антагонисты витамина K (АВК). Каждый из этих классов препаратов имеет свои показания. Доказательная база для НОАК (ривароксабана, дабигатрана этексилата, апиксабана) имеется только в ортопедии и травматологии [1].
Механические способы. Компрессионный трикотаж, в некоторых случаях венозный насос для стопы, электромышечная стимуляция, системы, обеспечивающие сгибательно-разгибательные движения в голеностопных суставах, могут применяться у всех пациентов. Они являются единственным способом профилактики ВТЭ при невозможности применения антикоагулянтной терапии у пациентов с очень высокой степенью риска кровотечений [1].
Дополнительные возможности профилактики ВТЭ. Плейотропные эффекты статинов, непосредственно не связанные со снижением уровня холестерина, много обсуждаются. В одном плацебо-контролируемом РКИ (JUPITER), которое включало 17 802 пациента, розувастатин (20 мг/сут) значительно снизил частоту венозной тромбоэмболии (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,37-0,86) и ТГВ (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,25-0,79). Тем не менее у этих пациентов риск развития венозной тромбоэмболии расценивался как низкий, а частота события была на низком уровне. Поскольку другие статины в контексте первичной профилактики ВТЭ не изучались, на основании исследования JUPITER невозможно сделать однозначный вывод о наличии такого показания у этого класса препаратов [28].
ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Профилактику ВТЭ с использованием НФГ, НМГ или фондапаринукса натрия следует проводить тяжелым пациентам нехирургического профиля с повышенным риском ВТЭ, госпитализированным в стационар (IB) [1, 23].
К категории высокого степени риска ВТЭ можно отнести пациентов с выраженной сердечной или дыхательной недостаточностью, а также вынужденных соблюдать постельный режим и имеющих в дополнение как минимум один из следующих факторов риска ВТЭ: активное злокачественное новообразование, ВТЭ в анамнезе, сепсис, острое неврологическое заболевание, воспалительные заболевания кишечника; необходимо учитывать и возраст старше 40 лет как аргумент для первичной профилактики ВТЭ [1].
Продолжительность профилактических мероприятий варьируется от 6 до 21 сут (до восстановления двигательной активности или выписки). При проведении амбулаторного лечения первичная профилактика некоторых категорий пациентов могла бы быть необходима, однако доказательной базы, подтверждающей преимущества применения антикоагулянтной терапии для данной категории пациентов, нет [1].
В исследовании MAGELLAN сравнивали применение ривароксабана (35+4 дня) и эноксапарина (10+4 дня) при профилактике ВТЭ у госпитализированных декоменсированных общесоматических пациентов. Было показано меньшее количество ВТЭ в группе ривароксабана, однако отмечалась более высокая частота кровотечений [29], в связи с чем АССР (2012) не рекомендует назначать ривароксабан при первичной профилактике для всех декомпенсированных пациентов высокой степени риска [25].
Подобные результаты были получены и в исследовании ADOPT, в котором сравнивали эффективность приема апиксабана 2,5 мг 2 раза в день в течение 30 дней с целью первичной профилактики ВТЭ нехирургическим пациентам высокого риска с введением НМГ эноксапарина в течение 6-14 сут. Применение апиксабана не имело преимуществ по сравнению со стандартной терапией эноксапарином, при этом риск крупных кровотечений в группе апиксабана был выше [30].
Эффект ривароксабана при первичной профилактике ВТЭ нехирургических пациентов все же более обнадеживает, потому в настоящее время проводится исследование MARINER по влиянию ривароксабана на прогноз его применения у пациентов общетерапевтического профиля с высокой степенью риска тромбоза в стационаре с продолжением наблюдения до 45 сут на амбулаторном этапе. В отличие от исследования MAGELLAN доза препарата для пациентов с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин снижена до 7,5 мг, что, возможно, позволит повысить безопасность терапии. Окончание исследования планируется на 2018 г. [31]
ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА В ОБШЕЙ ХИРУРГИИ
Принципы первичной профилактики для всех пациентов хирургического профиля едины: поиск потенциального источника ТГВ при плановой операции, ранняя активация пациента, при низком риске ТГВ применение компрессионного трикотажа, при умеренном и высоком риске помимо этого медикаментозная профилактика (НМГ, НФГ, фондапаринукс). При высоком риске кровотечений применимы лишь механические способы профилактики [1, 23].
ТРАВМАТОЛОГИЯ И ОРТОПЕДИЯ
Медикаментозная профилактика ВТЭ в травматологии и ортопедии базируется на оценке соотношения риска/ пользы. При переломах голеней проведение венографии выявляет бессимптомный тромбоз вен в 10-40% случаев. В плацебо-контролируемом РКИ, включавшем 265 пациентов, подверженных реконструктивной операции в связи с переломом берцовой либо лодыжечной кости, изучено влияние дальтепарина 5 тыс. ЕД на профилактику ВТЭ. Отмечена низкая частота тромботических осложнений у данной категории больных в основной группе и в группе плацебо (1,9%; 95% ДИ 0,7-4,7) без наблюдаемых различий между применением дальтепарина или плацебо [32].
Потенциальная польза от применения НМГ при небольших ортопедических операциях и сниженной физической активности пациента имеется, тем не менее решение о необходимости такой профилактики в данном случае должно быть взвешено, соотнесены риск ВТЭ при отсутствии профилактики и возможные неблагоприятные эффекты НМГ, а также их стоимость [33].
Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан, дабигатрин, апиксабан) расширила горизонты лекарственной терапии для пациентов при плановом эндопротезировании коленных и тазобедренных суставов, при этом РКИ для данной группы препаратов в травматологии не проводилось.
В двойном слепом РКИ RE-MODEL сравнивалась эффективность дабигатрана этексилата и эноксапарина у 2076 пациентов после операции эндопротензирования коленного сустава. Сравниваемые схемы профилактики: прием дабигатрана этексилата в дозе 220 мг (n=694) или 150 мг (n=608) 1 раз в сутки и подкожно вводимого эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки (n=699). Обе дозы дабигатрана этексилата обладали такой же эффективностью, как и эноксапарин, для профилактики ВТЭО. Частота всех ВТЭ и случаев смерти от любых причин составила 36,4% в группе дабигатрана 220 мг/сут, 40,5% в группе дабигатрана 150 мг/сут и 37,7% в группе эноксапарина (p=0,017 и 0,0003 соответственно) [34].
Аналогичные результаты получены в исследовании RE-MOBILIZE при применении дабигатрана у пациентов, подверженных эндопротезированию тазобедренного сустава. Частота проксимальных и дистальных тромбозов глубоких вен нижних конечностей, ТЭЛА и летальных случаев для группы пациентов, получавших 220 мг дабигатрана, составила 31,1%, 150 мг дабигатрана - 33,7% и эноксапарин - 25,3%. Частота больших кровотечений была достоверно выше в группе эноксапарина (1,4% против 0,6% в обеих группах дабигатрана) [35].
Ривароксабан доказал свою эффективность в ортопедии в РКИ III и IV фазы. В исследовании RECORD 1-4, включавшем 12 789 пациентов, подверженных эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (группа контроля - эноксапарин), при применении ривароксабана до 35 дней снижение риска ТГВ, ТЭЛА и смерти составило 70 и 79% для исследований RECORD 1 и 2 соответственно. Более короткий протокол (14 сут профилактики ривароксабаном) оказался менее эффективен, чем длинный (35 сут), тем не менее преимущество 14-дневной профилактики ривароксабаном для снижения частоты ВТЭ и смерти по сравнению с эноксапарином составило 49 и 31% (RECORD 3 и 4 соответственно). При этом частота кровотечений в группе ривароксабана значимо не отличалась от контрольной группы [36-39].
Необходимо отметить, что эффективность и безопасность ривароксабана при эндопротезировании суставов подтверждены в регистре ORTHO-TEP [40] и проспективном международном многоцентровом открытом исследовании IV фазы XAMOS [41].
Доказательная база апиксабана в сравнении с эноксапарином в первичной профилактике ВТЭ получена в исследованиях ADVANCE 1-3, в них включены пациенты с эндопротезированием коленного или тазобедренного сустава. Применение апиксабана в ADVANCE 2 и 3 превзошло по эффективности эноксапарин при сопоставимой безопасности, а в ADVANCE 1 (при операции на коленном суставе) безопасность апиксабана оказалась лучше при сопоставимой эффективности [42].